Тромбоцитопеническая пурпура что это лечение
Тромбоцитопеническая пурпура ( Болезнь Верльгофа )
Общие сведения
Причины
Большинство вариантов тромбоцитопенической пурпуры имеет иммунную природу и связано с продукцией антитромбоцитарных антител (IgG). Образование иммунных комплексов на поверхности тромбоцитов приводит к быстрому разрушению кровяных пластинок, уменьшению продолжительности их жизни до нескольких часов вместо 7-10 суток в норме.
Изоиммунная форма тромбоцитопенической пурпуры может быть обусловлена поступлением в кровь «чужеродных» тромбоцитов при повторных переливаниях крови или тромбоцитарной массы, а также антигенной несовместимостью тромбоцитов матери и плода. Гетероиммунная форма развивается при повреждении антигенной структуры тромбоцитов различными агентами (вирусами, медикаментами). Аутоиммунный вариант тромбоцитопенической пурпуры вызван появлением антител против собственных неизмененных антигенов тромбоцитов и обычно сочетается с другими заболеваниями такого же генеза (СКВ, аутоиммунной гемолитической анемией). Развитие трансиммунной тромбоцитопении у новорожденных провоцируется проходящими через плаценту антитромбоцитарными аутоантителами матери, больной тромбоцитопенической пурпурой.
Дефицит тромбоцитов при тромбоцитопенической пурпуре может быть связан с функциональным поражением мегакариоцитов, нарушением процесса отшнуровывания кровяных красных пластинок. Например, симптомокомплекс Верльгофа обусловлен неэффективностью гемопоэза при анемии (B-12 дефицитной, апластической), остром и хроническом лейкозах, системных заболеваниях органов кроветворения (ретикулезах), костномозговых метастазах злокачественных опухолей.
Патогенез
При тромбоцитопенической пурпуре происходит нарушение образования тромбопластина и серотонина, снижение сократительной способности и усиление проницаемости стенки капилляров. С этим связаны удлинение времени кровотечения, нарушение процессов тромбообразования и ретракции кровяного сгустка. При геморрагических обострениях количество тромбоцитов снижается вплоть до единичных клеток в препарате, в период ремиссии восстанавливается до уровня ниже нормы.
Классификация
Симптомы тромбоцитопенической пурпуры
Тромбоцитопеническая пурпура клинически проявляется при падении уровня тромбоцитов ниже 50х10 9 /л, обычно через 2-3 недели после воздействия этиологического фактора. Характерна кровоточивость по петехиально-пятнистому (синячковому) типу. У больных тромбоцитопенической пурпурой появляются безболезненные множественные кровоизлияния под кожу, в слизистые оболочки («сухой» вариант), а также кровотечения («влажный» вариант). Они развиваются спонтанно (часто в ночное время) и их выраженность не соответствует силе травматического воздействия.
Геморрагические высыпания полиморфны (от незначительных петехий и экхимозов до крупных синяков и кровоподтеков) и полихромны (от ярких багрово-синих до бледных желто-зеленых в зависимости от времени появления). Чаще всего геморрагии возникают на передней поверхности туловища и конечностей, редко – в области лица и шеи. Кровоизлияния определяются и на слизистой оболочке миндалин, мягкого и твердого неба, конъюнктиве и сетчатке, барабанной перепонке, в жировой клетчатке, паренхиматозных органах, серозных оболочках головного мозга.
Медикаментозная форма манифестирует вскоре после приема лекарственного препарата, продолжается от 1 недели до 3 месяцев со спонтанным выздоровлением. Радиационная тромбоцитопеническая пурпура отличается тяжелым геморрагическим диатезом с переходом костного мозга в гипо- и апластическое состояние. Инфантильная форма (у детей до 2 лет) имеет острое начало, тяжелый, часто хронический характер и выраженную тромбоцитопению (9/л).
В течении тромбоцитопенической пурпуры выявляют периоды геморрагического криза, клинической и клинико-гематологической ремиссии. При геморрагическом кризе кровоточивость и лабораторные изменения ярко выражены, в период клинической ремиссии на фоне тромбоцитопении геморрагии не проявляются. При полной ремиссии отсутствуют и кровоточивость, и лабораторные сдвиги. При тромбоцитопенической пурпуре с большой кровопотерей наблюдается острая постгеморрагическая анемия, при длительной хронической форме – хроническая железодефицитная анемия.
Наиболее грозное осложнение – кровоизлияние в головной мозг развивается внезапно и быстро прогрессирует, сопровождаясь головокружением, головной болью, рвотой, судорогами, неврологическими нарушениями.
Диагностика
Диагноз тромбоцитопенической пурпуры устанавливается гематологом с учетом анамнеза, особенностей течения и результатов лабораторных исследований (клинического анализа крови и мочи, коагулограммы, ИФА, микроскопии мазков крови, пункции костного мозга).
На тромбоцитопеническую пурпуру указывают резкое снижение числа тромбоцитов в крови (9/л), увеличение времени кровотечения (>30 мин.), протромбинового времени и АЧТВ, снижение степени или отсутствие ретракции сгустка. Число лейкоцитов обычно в пределах нормы, анемия появляется при значительной кровопотере. На высоте геморрагического криза выявляются положительные эндотелиальные пробы (щипка, жгута, уколочная). В мазке крови определяется увеличение размеров и снижение зернистости тромбоцитов. В препаратах красного костного мозга обнаруживается нормальное или повышенное количество мегакариоцитов, присутствие незрелых форм, отшнуровка тромбоцитов в малочисленных точках. Аутоиммунный характер пурпуры подтверждается наличием в крови антитромбоцитарных антител.
Тромбоцитопеническую пурпуру дифференцируют от апластических или инфильтративных процессов костного мозга, острого лейкоза, тромбоцитопатий, СКВ, гемофилии, геморрагического васкулита, гипо- и дисфибриногенемий, ювенильных маточных кровотечений.
Лечение тромбоцитопенической пурпуры
При тромбоцитопенической пурпуре с изолированной тромбоцитопенией (тромбоциты >50х10 9 /л) без геморрагического синдрома лечение не проводится; при среднетяжелой тромбоцитопении (30-50 х10 9 /л) медикаментозная терапия показана в случае повышенного риска развития кровотечений (артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки). При уровне тромбоцитов 9/л лечение осуществляют без дополнительных показаний в условиях стационара.
Кровотечения купируются введением кровоостанавливающих препаратов, местно применяется гемостатическая губка. Для сдерживания иммунных реакций и снижения сосудистой проницаемости назначаются кортикостероиды в понижающей дозе; гипериммунные глобулины. При больших кровопотерях возможны трансфузии плазмы и отмытых эритроцитов. Вливания тромбоцитарной массы при тромбоцитопенической пурпуре не показаны.
У больных хронической формой с рецидивами обильных кровотечений и кровоизлияниями в жизненно важные органы выполняют спленэктомию. Возможно назначение иммунодепрессантов (цитостатиков). Лечение тромбоцитопенической пурпуры при необходимости должно сочетаться с терапией основного заболевания.
Прогноз
В большинстве случаев прогноз тромбоцитопенической пурпуры весьма благоприятный, полное выздоровление возможно в 75% случаев (у детей – в 90%). Осложнения (например, геморрагический инсульт) наблюдаются в острой стадии, создавая риск смертельного исхода. При тромбоцитопенической пурпуре требуется постоянное наблюдение гематолога, исключаются препараты, влияющие на агрегационные свойства тромбоцитов (ацетилсалициловая к-та, кофеин, барбитураты), пищевые аллергены, проявляется осторожность при проведении вакцинации детей, ограничивается инсоляция.
Тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа). Симптомы. Диагностика. Лечение.
Этиология и патогенез
При тромбоцитопенической пурпуре тромбоцитопения развивается вследствие разрушения тромбоцитов посредством иммунных механизмов. Антитела к собственным тромбоцитам могут появляться спустя 1-3 нед после перенесённых вирусных или бактериальных инфекций, профилактических прививок, приёма лекарственных препаратов при индивидуальной их непереносимости, переохлаждения или инсоляции, после хирургических операций, травм. В ряде случаев какую-либо определённую причину выявить не удаётся. Поступившие в организм антигены (например, вирусы, лекарственные средства, в том числе вакцины) оседают на тромбоцитах больного и индуцируют иммунный ответ. Антитромбоцитарные антитела относят преимущественно к IgG. Реакция «Аг-AT» происходит на поверхности тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов, нагруженных антителами, при тромбоцитопенической пурпуре снижена до нескольких часов вместо 7-10 дней в норме. Преждевременная гибель тромбоцитов происходит в селезёнке. Кровоточивость при тромбоцитопенической пурпуре обусловлена снижением количества тромбоцитов, вторичным повреждением сосудистой стенки в связи с выпадением ангиотрофической функции тромбоцитов, нарушением сократительной способности сосудов из-за понижения концентрации серотонина в крови, невозможностью ретракции кровяного сгустка.
Клиническая картина болезни Верльгофа
По течению выделяют острые (длительностью до 6 мес) и хронические (продолжительностью более 6 мес) формы заболевания. При первичном осмотре установить характер течения заболевания невозможно. В зависимости от степени проявления геморрагического синдрома, показателей крови в течении заболевания выделяют три периода: геморрагический криз, клиническая ремиссия и клинико-гематологическая ремиссия.
Лабораторные исследования
Характерны снижение содержания тромбоцитов в крови вплоть до единичных в препарате и увеличение времени кровотечения. Длительность кровотечения не всегда соответствует степени тромбоцитопении, так как она зависит не только от количества тромбоцитов, но и от их качественных характеристик. Значительно снижена или не наступает вообще ретракция кровяного сгустка. Вторично (в результате тромбоцитопении) изменяются плазменно-коагуляционные свойства крови, что проявляется недостаточностью образования тромбопластина в связи с дефицитом 3-го тромбоцитарного фактора. Нарушение образования тромбопластина приводит к снижению потребления протромбина в процессе свёртывания крови. В некоторых случаях при тромбоцитопенической пурпуре в период криза отмечают активацию фибринолитической системы и повышение антикоагулянтной активности (антитромбины, гепарин). У всех больных с тромбоцитопенией снижена концентрация серотонина в крови. Эндотелиальные пробы (жгута, щипка, молоточковая, уколочная) в период гематологического криза положительны. В красной крови и лейкограмме (при отсутствии кровопотерь) изменений не находят. При исследовании красного костного мозга обычно выявляют нормальное или повышенное содержание мегакариоцитов.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагностика тромбоцитопенической пурпуры основана на характерной клинической картине и лабораторных данных.
Публикации в СМИ
Пурпура идиопатическая тромбоцитопеническая (ИТП)
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — заболевание неясной этиологии, характеризующееся развитием тромбоцитопении и геморрагического синдрома. Чаще всего разрушение тромбоцитов обусловлено аутоиммунным процессом, спровоцированным каким-либо инфекционным агентом или приёмом ЛС. Преобладающий возраст — до 14 лет. Преобладающий пол — женский.
Патогенез. Экзогенные агенты (например, вирус, ЛС, в т.ч. вакцины) оседают на тромбоцитах больного, индуцируя фагоцитоз их мононуклеарными фагоцитами. Также в результате иммунного процесса происходит подавление мегакариоцитарного ростка костного мозга.
Генетические аспекты. Описана наследственная пурпура тромбоцитопеническая аутоиммунная идиопатическая (188030, Â ), проявляющаяся геморрагическим синдромом, тромбоцитопенией, наличием АТ к тромбоцитам.
Классификация • По течению: острое (менее 6 мес), хроническое (более 6 мес) • Периоды заболевания •• Период обострения (криз) •• Клиническая ремиссия •• Клинико-гематологическая ремиссия • По клинической картине •• Сухая (изолированные кожные проявления) •• Влажная (присоединение кровотечений из слизистых оболочек).
Клиническая картина
• Острое начало с геморрагического синдрома. Возможно повышение температуры тела до субфебрильных значений.
• Состояние больного часто существенно не меняется.
• Петехиально-экхимозная сыпь, локализованная на ягодицах, внутренней поверхности бёдер, груди, лице.
• Положительный симптом щипка возможен и в стадии клинической ремиссии.
• Кровотечения из слизистых оболочек. Наиболее часто возникает интенсивное носовое кровотечение; у девочек пубертатного возраста — маточные кровотечения.
• Внутренние кровотечения в ЖКТ, ЦНС наблюдают крайне редко.
Лабораторные исследования • ОАК: постгеморрагическая анемия, тромбоцитопения • ОАМ — возможна гематурия при почечном кровотечении • Иммунограмма: увеличение содержания ЦИК • Миелограмма: «раздражение» мегакариоцитарного ростка, появление «недеятельных» мегакариоцитов.
ЛЕЧЕНИЕ
Режим постельный при выраженной тромбоцитопении.
Диета с исключением облигатных аллергенов.
Лекарственная терапия
• При кровотечениях — этамзилат, аминокапроновая кислота, карбазохром, гемостатические средства для местного применения, при интенсивных носовых кровотечениях — тампонада носа. При маточных кровотечениях — окситоцин (по назначению гинеколога).
• Антигистаминные препараты.
• Витамин В15, элеутерококк.
• ГК, например преднизолон •• Показания — влажная форма ИТП, обильные кожные проявления на лице, волосистой части головы при содержании тромбоцитов менее 0,051012/л •• Назначают курсами по 2–3 мг/кг/сут в течение 5–7 дней с перерывами в 5–7 дней •• Показание к отмене — клинико-гематологическая ремиссия к первому дню следующего курса •• При сохранении тромбоцитопении и отсутствии геморрагического синдрома терапию прекращают после 4–5 курсов.
• Инозин; оротовая кислота, калиевая соль; липоевая кислота.
• Иммунодепрессивная терапия — эффективность сомнительна.
• Альтернативные препараты. Препараты рекомбинантного ИФН при хроническом течении •• Индукция: 3 млн ЕД/м2 3 р/нед. Длительность курса зависит от «ответа» (срока восстановления и содержания тромбоцитов) •• Поддерживающая терапия в течение 12 нед.
• Внутривенные инфузии IgG — новый и эффективный метод, способствующий увеличению числа тромбоцитов при остром приступе. АТ блокируют Fс-рецепторы фагоцитов, играющих важную роль в антитромбоцитарных цитотоксических реакциях; этот способ приобрёл популярность в качестве предоперационной подготовки у больных ИТП, требующих хирургического вмешательства. Новый метод терапии рефрактерной ИТП, давший обнадёживающие предварительные результаты, — плазмаферез через колонку с протеинами стафилококков.
Оперативное лечение • Спленэктомия показана при хронической форме с тяжёлыми кровотечениями при безуспешной консервативной терапии. Излечение при спленэктомии происходит не всегда • Окклюзия сосудов селезёнки.
Наблюдение. В стадии клинической ремиссии — контроль содержания тромбоцитов 1 р/мес. При длительности клинико-гематологической ремиссии более 5 лет пациента снимают с учёта.
Рекомендации • Наблюдение гематологом по месту жительства • Противопоказаны физиотерапевтическое лечение, инсоляция • Противопоказано применение ацетилсалициловой кислоты, карбенициллина • Профилактика кровотечений — фитотерапия (настои ромашки, крапивы, шиповника) курсами 15 дней каждые 3 мес • Следует исключить занятия физкультурой и спортом • Оформление инвалидности при стойкой хронизации заболевания.
Осложнения • Кровоизлияния в ЦНС • Выраженная постгеморрагическая анемия.
Течение и прогноз. У большинства больных (80–90%) происходит самоизлечение в течение 1–6 мес. При хронизации процесса схема лечения преднизолоном аналогична. Смертности при ИТП менее 1%. Причины смерти — кровоизлияния в ЦНС, тяжёлая постгеморрагическая анемия.
Сокращение. ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
МКБ-10. D69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Код вставки на сайт
Пурпура идиопатическая тромбоцитопеническая (ИТП)
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — заболевание неясной этиологии, характеризующееся развитием тромбоцитопении и геморрагического синдрома. Чаще всего разрушение тромбоцитов обусловлено аутоиммунным процессом, спровоцированным каким-либо инфекционным агентом или приёмом ЛС. Преобладающий возраст — до 14 лет. Преобладающий пол — женский.
Патогенез. Экзогенные агенты (например, вирус, ЛС, в т.ч. вакцины) оседают на тромбоцитах больного, индуцируя фагоцитоз их мононуклеарными фагоцитами. Также в результате иммунного процесса происходит подавление мегакариоцитарного ростка костного мозга.
Генетические аспекты. Описана наследственная пурпура тромбоцитопеническая аутоиммунная идиопатическая (188030, Â ), проявляющаяся геморрагическим синдромом, тромбоцитопенией, наличием АТ к тромбоцитам.
Классификация • По течению: острое (менее 6 мес), хроническое (более 6 мес) • Периоды заболевания •• Период обострения (криз) •• Клиническая ремиссия •• Клинико-гематологическая ремиссия • По клинической картине •• Сухая (изолированные кожные проявления) •• Влажная (присоединение кровотечений из слизистых оболочек).
Клиническая картина
• Острое начало с геморрагического синдрома. Возможно повышение температуры тела до субфебрильных значений.
• Состояние больного часто существенно не меняется.
• Петехиально-экхимозная сыпь, локализованная на ягодицах, внутренней поверхности бёдер, груди, лице.
• Положительный симптом щипка возможен и в стадии клинической ремиссии.
• Кровотечения из слизистых оболочек. Наиболее часто возникает интенсивное носовое кровотечение; у девочек пубертатного возраста — маточные кровотечения.
• Внутренние кровотечения в ЖКТ, ЦНС наблюдают крайне редко.
Лабораторные исследования • ОАК: постгеморрагическая анемия, тромбоцитопения • ОАМ — возможна гематурия при почечном кровотечении • Иммунограмма: увеличение содержания ЦИК • Миелограмма: «раздражение» мегакариоцитарного ростка, появление «недеятельных» мегакариоцитов.
ЛЕЧЕНИЕ
Режим постельный при выраженной тромбоцитопении.
Диета с исключением облигатных аллергенов.
Лекарственная терапия
• При кровотечениях — этамзилат, аминокапроновая кислота, карбазохром, гемостатические средства для местного применения, при интенсивных носовых кровотечениях — тампонада носа. При маточных кровотечениях — окситоцин (по назначению гинеколога).
• Антигистаминные препараты.
• Витамин В15, элеутерококк.
• ГК, например преднизолон •• Показания — влажная форма ИТП, обильные кожные проявления на лице, волосистой части головы при содержании тромбоцитов менее 0,051012/л •• Назначают курсами по 2–3 мг/кг/сут в течение 5–7 дней с перерывами в 5–7 дней •• Показание к отмене — клинико-гематологическая ремиссия к первому дню следующего курса •• При сохранении тромбоцитопении и отсутствии геморрагического синдрома терапию прекращают после 4–5 курсов.
• Инозин; оротовая кислота, калиевая соль; липоевая кислота.
• Иммунодепрессивная терапия — эффективность сомнительна.
• Альтернативные препараты. Препараты рекомбинантного ИФН при хроническом течении •• Индукция: 3 млн ЕД/м2 3 р/нед. Длительность курса зависит от «ответа» (срока восстановления и содержания тромбоцитов) •• Поддерживающая терапия в течение 12 нед.
• Внутривенные инфузии IgG — новый и эффективный метод, способствующий увеличению числа тромбоцитов при остром приступе. АТ блокируют Fс-рецепторы фагоцитов, играющих важную роль в антитромбоцитарных цитотоксических реакциях; этот способ приобрёл популярность в качестве предоперационной подготовки у больных ИТП, требующих хирургического вмешательства. Новый метод терапии рефрактерной ИТП, давший обнадёживающие предварительные результаты, — плазмаферез через колонку с протеинами стафилококков.
Оперативное лечение • Спленэктомия показана при хронической форме с тяжёлыми кровотечениями при безуспешной консервативной терапии. Излечение при спленэктомии происходит не всегда • Окклюзия сосудов селезёнки.
Наблюдение. В стадии клинической ремиссии — контроль содержания тромбоцитов 1 р/мес. При длительности клинико-гематологической ремиссии более 5 лет пациента снимают с учёта.
Рекомендации • Наблюдение гематологом по месту жительства • Противопоказаны физиотерапевтическое лечение, инсоляция • Противопоказано применение ацетилсалициловой кислоты, карбенициллина • Профилактика кровотечений — фитотерапия (настои ромашки, крапивы, шиповника) курсами 15 дней каждые 3 мес • Следует исключить занятия физкультурой и спортом • Оформление инвалидности при стойкой хронизации заболевания.
Осложнения • Кровоизлияния в ЦНС • Выраженная постгеморрагическая анемия.
Течение и прогноз. У большинства больных (80–90%) происходит самоизлечение в течение 1–6 мес. При хронизации процесса схема лечения преднизолоном аналогична. Смертности при ИТП менее 1%. Причины смерти — кровоизлияния в ЦНС, тяжёлая постгеморрагическая анемия.
Сокращение. ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
МКБ-10. D69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: от Верльгофа до наших дней
Среди орфанных заболеваний, список которых в последние годы, по мере доступности генетического мониторинга, развития молекулярных и цитогенетических исследований, регулярно пополняется, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) имеет достаточно длинную историю изучения.
Спонтанное кожное кровотечение, известное более 2500 лет, уже тогда, в греческом и римском периоде врачевания, называлось «пурпурой». В 1735 году Паул Верльгоф (ИТП называют также «болезнью Верльгофа») описал 16-летнюю девочку с носовым кровотечением и кровотечением слизистых, которые купировались применением лимонной кислоты. Он назвал это заболевание «Morbus Maculosus Haemorhhagicus». Но заметного прогресса в лечении больных с ИТП достигли позже: в 1916 году в Праге профессор Шлоффер удалил селезенку у женщины с этим заболеванием. После операции последовало значительное увеличение числа тромбоцитов. И до сих пор спленэктомия является одним из вариантов лечения пациентов при ИТП. Однако наиболее полная картина этой патологии, наше представление о механизмах ее возникновения и подходах к диагностике и терапии начали складываться лишь в последнее время.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), или первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП), является аутоиммунным приобретенным заболеванием, которое характеризуется изолированной тромбоцитопенией числом тромбоцитов ниже 100х10 9 /л. Оно может проявляться геморрагическим симптомом различной степени выраженности – от петехиальных кожных кровоизлияний до угрожающих жизни кровотечений. Болеют и дети, и взрослые. Этиология ИТП неизвестна. Поэтому и называется «идиопатическая». Среди пусковых факторов наибольшую группу составляют инфекции, беременность, а также прививки, стрессы.
Известно, что доминирующий механизм развития тромбоцитопении при ИТП обусловлен выработкой аутоантител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников – мегакариоцитов, которые приводят к повышенному разрушению тромбоцитов фагоцитами, главным образом в селезенке, реже в печени, и недостаточной выработкой тромбоцитов в костном мозге. У пациентов с ИТП вырабатываются главным образом IgG аутоантитела против гликопротеинов GPIIb/IIIa или GPIb/IX поверхности тромбоцитов. Процесс формирования иммунной реакции на собственные тромбоциты – сложный, многоступенчатый, циклический. В нем принимают участие В-лимфоциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги. Помимо антителообразования, большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции Т-лимфоцитов, развитие дисбаланса Т-клеточного звена иммунного ответа. Выявлена связь между ИТП и некоторыми генами-кандидатами, что указывает и на наличие генетической предрасположенности к ИТП.
С учетом сопутствующей патологии у пациента образуется определенный фенотип заболевания. Таким образом, патогенез ИТП связан с глубокими нарушениями иммунной системы. В связи с этим идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура переименована на первичную иммунную тромбоцитопению с неизвестной этиологией. Соответственно, при всех других формах иммунная тромбоцитопения с известной этиологией будет симптомом других аутоиммунных заболеваний – системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома (АФЛС), ревматоидного артрита (РА) и др.
В настоящее время продолжается поиск этиопатогенетических механизмов развития этой редкой патологии, которые могли бы стратифицировать пациентов на группы риска для индивидуализации лечебной тактики.
В литературе ИТП описывается как редкое, орфанное, заболевание. Надо сказать, что в медицинском мире не существует единого определения этой группы заболеваний. В одних странах орфанные патологии выделяют в зависимости от количества страдающих, в других – от доступности методов лечения, в третьих – к редким заболеваниям относят только хронические, угрожающие жизни.
Все эти законодательные решения привели к тому, что в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в 2012 году было создано отделение – стационар орфанных заболеваний (руководитель: профессор Е.А. Лукина). Нозологический диапазон патологий, которыми занимается отделение, очень широк.
Лекарства, разработанные для лечения редких заболеваний, также называются орфанными препаратами и включены список дорогостоящих ЛС. Назначение орфанного статуса заболеваниям и любым лекарственным препаратам – социальный, политический вопрос во многих странах, как и в России. Поддержка исследований редких болезней со стороны правительств привела к прорывам в медицине, которые не могли бы быть достигнуты в рамках до этого существующей системы финансирования.
Статус орфанного заболевания для ИТП также открывал новые возможности для улучшения его диагностики и лечения современными методами, которые не могли бы быть осуществлены без него. Речь идет прежде всего о двух орфанных дорогостоящих препаратах агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (аТПО) (ромиплостим от «Новартис» и элтромбопаг от «Амджен»). Лекарственное обеспечение осуществляется за счет бюджетов субъектов Российской Федерации.
Эпидемиология
Надо напомнить, что в нашей стране на популяционном уровне заболеваемость ИТП до 2014 года не была изучена. И информации для оценки особенности течения, эффективности и безопасности различных вариантов терапии больных ИТП было недостаточно. Для решения этих проблем под эгидой Национального гематологического общества (председатель Наблюдательного совета НГО – главный внештатный гематолог РФ, директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, академик РАН, профессор В.Г. Савченко) в начале декабря 2012 года был сформирован и начал функционировать «Регистр заболеваний системы крови». 3 С 2014 года стартовала работа и в его подразделе «ИТП» – началось многоцентровое проспективное наблюдательное когортное исследование «Эпидемиологические и клинические характеристики ИТП у взрослых в России» (руководитель: А.Л. Меликян).
Диагностика
Главным клиническим проявлением ИТП является геморрагический синдром, и прогноз течения заболевания всецело зависит от степени его тяжести. Риск развития кровотечений у больных с ИТП оценивается по количеству тромбоцитов в анализе периферической крови. Согласно данным регистра, в 70,0% случаев количество тромбоцитов в дебюте заболевания составляет от 3 до 30х10 9 /л, среди них у 35% выявляется критический уровень тромбоцитов (от 3 до 10х10 9 /л) с риском развития спонтанных настораживающих, жизнеугрожающих кровотечений, что требует незамедлительного назначения лечения.
Геморрагический синдром проявляется в виде: кожных геморрагий – 77% случаев; кровоточивости слизистых полости рта – 39%; носового кровотечения – 31%; менометроррагии – 15% (среди женщин); желудочно-кишечного кровотечения – 7%; гематурии – 4%; внутримозгового кровотечения – 0,9%, других – 1% (кровоизлияния в сетчатку глаз, геморроидального кровотечения ). 4
Таким образом, около 1/3 пациентов на момент постановки диагноза имеют геморрагические проявления, соответствующие тяжелой форме ИТП (3‒4-й степени кровоточивости по классификации ВОЗ). ИТП – заболевание не генетическое, но обычно сопровождает пациента на протяжении всей его жизни и является неизлечимым. Течение заболевания осложняется еще тем, что у 60‒70% пациентов через 12 месяцев (хроническая фаза) заболевание приобретает хронический, рецидивирующий характер, вновь.
ИТП – заболевание не генетическое, но обычно сопровождает пациента на протяжении всей его жизни и является неизлечимым. Течение заболевания осложняется еще тем, что у 60‒70% пациентов через 12 месяцев (хроническая фаза) заболевание приобретает хронический, рецидивирующий характер, вновь появляется геморрагический синдром, требующий проведения противорецидивного курса терапии.
Диагноз «ИТП» – это диагноз исключения, т.е. до настоящего времени нет ни одного специфического теста заболевания. Тромбоцитопении различного генеза регистрируются при широком спектре заболеваний гематологической, негематологической и врожденной природы, у которых длительное время доминирующим клиническим симптомом может быть изолированная тромбоцитопения. Поэтому для установления истинных причин тромбоцитопении необходимо проведение расширенного диагностического поиска в дебюте заболевания. 4
Первоначальный подход к диагностике причин тромбоцитопении основывается на анамнезе пациента (его фоновых заболеваниях и предшествующей медикаментозной терапии), его объективном физическом осмотре и обследовании по протоколу. Разработанный нами протокол дифференциального диагноза тромбоцитопений включен в Национальные клинические рекомендации по ИТП. 5 Самое главное, что все предложенные лабораторные и инструментальные исследования существуют в рутинной практике и их проведение обязательно для всех пациентов с подозрением на ИТП.
После исключения других причин тромбоцитопении диагноз ИТП устанавливается на основании следующих критериев:
Важно иметь в виду: нередко для быстрого купирования геморрагического синдрома пациентам без обследования по протоколу назначаются кортикостероиды, что смазывает истинную клиническую картину вторичных иммунных тромбоцитопений и влияет на истинные результаты иммунологических анализов. По данным нашего отделения, до 15‒20% случаев в динамике при повторном обследовании по протоколу диагноз ИТП заменяется на другой. Картина болезни может меняться с течением времени, в связи с этим необходимо постоянно обновлять данные о состоянии больного, дифференциальную диагностику проводить на каждом этапе наблюдения/терапии ИТП. Таким образом, очень важно дифференциальный диагноз проводить между первичной и вторичной тромбоцитопенией не только в дебюте заболевания, но и при рецидиве тромбоцитопении.
Установление истинных причин тромбоцитопении крайне важно для выбора адекватной терапии таких пациентов
Во многих случаях пациенты с первичной и вторичной ИТП получают аналогичное лечение. Тем не менее, если ИТП развивается на фоне основного заболевания (например, СКВ, АФС, HCV-инфекции, ВИЧ-инфекции или лимфопролиферативного заболевания), то лечение должно быть направлено главным образом на него.
Следует отметить, что осведомленность наших врачей об этом заболевании находится на достаточно высоком уровне. Во-первых, как выше сказано, ИТП описано 275 лет тому назад. Во-вторых, ИТП ‒ довольно распространенное среди редких заболевание. Ежегодно только в нашем отделении консультируются более 300 пациентов с диагнозом ИТП или с подозрением на нее. И наконец, впервые в России (в 2014 г.) разработаны Национальные клинические рекомендации (НКР) по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых наряду с другими нозологиями по инициативе Минздрава России. 4 Данные рекомендации постоянно обновляются и общедоступны. 4 Последняя редакция опубликована в 2018 году.
В 2019 году вышли обновленные клинические рекомендации Американской ассоциации гематологов (ASH) и обновленный Международный консенсус по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении. Мы анализировали данные рекомендации и сравнивали с российскими клиническими рекомендациями по ИТП.
Хочу сказать, что глобальных изменений мы не заметили: особое внимание уделено правильной диагностике, а также более детально описаны подходы к лечению.
Кроме того, изучение ИТП входит в учебные и научные планы нашего Гематологического центра для гематологов, ординаторов, слушателей на циклах повышения квалификации ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и для специалистов других специальностей, поскольку имеются гематологические маски разных заболеваний. Наш Центр организует для врачей-специалистов стажировки на рабочем месте по актуальным вопросам гематологии как для гематологов, так и других специалистов. Все эти программы включены в систему непрерывного медицинского образования. В эру цифровизации и дистанционных образовательных технологий, проведения вебинаров, мастер-классов, обсуждения конкретных клинических примеров значительно расширяется аудитория обучающихся, что способствует непрерывному профессиональному росту врачей.
Лечение
Спленэктомия (СЭ), введенная в практику лечения еще в начале прошлого века Шлоффером, и сегодня является одним из вариантов лечения пациентов при ИТП. Она выполняется относительно часто, но в течение последних трех лет число таких вмешательств снизилась с 26 до 17%, при этом доля пациентов, получающих современные ЛС (агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, аТПО) увеличилась с 5,9 до 45,7%. Такая же тенденция наблюдается и за рубежом, где частота выполнения спленэктомии меньше, чем в РФ.
С 1951 года в терапии заболевания используются кортикостероиды, до сих пор они остаются первой линией терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП в зарубежных и российских протоколах – при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30‒50,0х10 9 /л или при отсутствии геморрагического синдрома при тромбоцитопении 9 /л.
Согласно данным нашего регистра, в 92,2% случаев в качестве первой линии пациенты получают лечение кортикостероидами как в виде стандартного лечения, так и пульс-терапии с эффективностью до 70‒80% с быстрым купированием геморрагического синдрома и повышением количества тромбоцитов выше безопасного уровня. Однако после отмены препарата быстро наступает рецидив заболевания. Кортикостероиды – эффективные средства, но с ними связано большое число потенциальных осложнений: сахарный диабет; тяжелые формы артериальной гипертензии и аритмий; язвенная болезнь ЖКТ, активные инфекции; психические расстройства. Поэтому повторные и частые курсы нежелательны. Во всех клинических рекомендациях строго ограничена продолжительность лечения кортикостероидами до 3‒4 недель. К сожалению, из-за доступности кортикостероиды назначаются и на последующих линиях терапии.
В 1980 году в университете при детской больнице в Берне 12-летнего мальчика с острой ИТП и иммунодефицитом лечили внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ), что привело к заметному увеличению числа тромбоцитов в течение 24 часов. С тех пор ВВИГ широко и успешно применяется как в первой, так и в последующих линиях терапии в качестве «скорой помощи» в экстренных и жизнеугрожающих ситуациях и является совершенно неоценимым средством для лечения беременных с ИТП. ВВИГ в качестве первой линии терапии эффективен в 80% случаев, гемостатический эффект наступает на 1‒2-й день, длительность ответа – 1‒4 недели. Таким образом, фактически после первой линии терапии почти все пациенты – кандидаты второй линии терапии.
Для систематизации порядка назначения вариантов терапии международной рабочей группой по изучению ИТП выделены 3 стадии заболевания:
А последовательность назначения терапии при ИТП, разработанной на основании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии, которые в основном соответствуют стадиям заболевания.
В конце 2000 года, без сомнения, начинается новая эра лечения ИТП: препаратами современного поколения – стимуляторами тромбоцитопоэза, агонистами тромбопоэтиновых рецепторов, аТПО – ромиплостимом («Новартис») и элтромбопагом («Амджен»). В 2009 году они были одобрены в России как орфанные препараты для взрослых с рефрактерной хронической ИТП с/без спленэктомии. В 2015 году оба препарата включили в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, утверждаемый распоряжением Правительства Российской Федерации. Использование аТПО (эти данные основаны на доказательной медицине и подкреплены несколькими основательными и очень качественными проспективными контрольными исследованиями) эффективно как до спленэктомии, так и после нее. С появлением данных препаратов прогноз заболевания улучшился, так как они предотвращают развитие тяжелых побочных эффектов лечения и позволяют добиться 80%-ного уровня непосредственного эффекта. 1,6
Я считаю (как и многие мои коллеги) их важными особенностями – органосохраняющий и кортикостероидсдерживающий эффекты.
В клинической практике сравнительно недавно появился еще один препарат для лечения ИТП – ритуксимаб, который разработан для лечения гематологических злокачественных заболеваний. В настоящее время ритуксимаб используется для лечения пациентов с ИТП, устойчивых к другим методам лечения. Его использование при хронической ИТП основывается на удалении аутореактивных В-лимфоцитов. Ритуксимаб включен в качестве 3-й линии терапии. Отмечается примерно 60%-ная вероятность получить первичный ответ. Но в России он не зарегистрирован для лечения ИТП, поэтому решение принимается индивидуально врачебной комиссией.
В 2018 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило новый пероральный лекарственный препарат – селективный низкомолекулярный ингибитор селезеночной тирозинкиназы, фостаматиниб – для медицинского применения у пациентов с резистентной ИТП. А в 2019 – биодоступный агонист малой молекулы рецептора тромбопоэтина, аватромбопаг – для лечения взрослых пациентов с хронической ИТП, которые имели недостаточный ответ на предыдущую терапию. Оба препарата в России не зарегистрированы для лечения ИТП. Это перспектива.
При неуспешности разных вариантов терапии в последующих линиях терапии рекомендуется использование нереализующего метода или проведение комплексной терапии с использованием иммуносупрессоров.
Как правило, современные методы терапии все же позволяют достигнуть ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Но четкие прогностические критерии течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни до сих пор не разработаны – из-за природы и непредсказуемого течения заболевания.
Приступая к терапии хронической, рецидивирующей ИТП, необходимо помнить, что выбор терапии должен быть направлен на купирование кровотечения любой локализации, улучшение качества жизни больного, а не на нормализацию количества тромбоцитов любой ценой.
В клинической практике важно помнить, что терапию всегда следует подбирать индивидуально для конкретного пациента с учетом его возраста, коморбидности, сопутствующей патологии, а также учитывать предпочтения больного. Но наша практика часто сталкивается с объективными реалиями жизни.
По данным Е.Ю. Красильниковой (руководителя проектного офиса «Редкие (орфанные) болезни» Национального НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко), при подготовке Ежегодного бюллетеня по редким (орфанным) заболеваниям 9 была получена информация от 76 регионов РФ, в которых на 1 января 2020 года проживало 3 860 пациентов с ИТП (из них 873 – дети), в лекарственной терапии нуждались 2069 человек (из них 468 – дети), получали лекарственную терапию 1 606 пациентов (из них 446 – дети). То есть патогенетическим лечением обеспечено 42% пациентов, внесенных в Федеральный регистр лиц, страдающих редкими жизнеугрожающими заболеваниями. 8
Фактически более половины пациентов не получают предназначенное орфанное лечение. Качество оказания медицинской помощи, которое включает диагностику, определение тактики терапии, коррекцию и контроль над этими показателями, стало возможным благодаря разработке схемы маршрутизации пациента, которая представляет путь больного от установления диагноза до обеспечения необходимыми лекарственными препаратами, то есть от лечащего врача до включения пациентов в список федерального регистра.
Наш опыт работы с региональными гематологами показывает, что все они хорошо осведомлены и соблюдают пути маршрутизации пациентов для получения орфанных лекарственных препаратов. В трудных ситуациях они обращаются в федеральные центры для получения решения врачебной комиссии по дорогостоящим препаратам. Обеспечение же в регионах только 42% пациентов с ИТП современными дорогостоящими орфанными ЛС главным образом связано с недостаточным финансированием в ряде регионах. И это тоже имеет свое объяснение. Число пациентов, нуждающихся в дорогостоящих орфанных препаратах, благодаря улучшению их диагностики увеличивается. Единственный выход – включение ИТП в федеральную программу финансирования высокозатратных нозологий.
Таким образом, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – редкое (орфанное) хроническое, рецидивирующее заболевание, значительно ухудшающее здоровье и качество жизни больных по оценкам физического, социального функционирования, психического состояния. Кровотечения вызывают у них страх, тревожность и депрессию при кратковременном эффекте от проведенной терапии и побочных эффектах лекарств на фоне длительного лечения кортикостероидами, иммуносупрессорами.
ИТП полностью излечить нельзя, но можно эффективно сдерживать. Появившиеся в последние годы современные лекарственные препараты (агонисты тромбопоэтиновых рецепторов) при адекватном выборе дозы и контроля течения заболевания позволяют быстро купировать геморрагический синдром, достигать ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации, предотвращать развитие тяжелых побочных эффектов лечения, улучшать прогноз заболевания, что, естественно, не только повышает продолжительность жизни пациентов с орфанными заболеваниями, но и ее качество. Поэтому очень важно их включение в терапию всех пациентов, нуждающихся в ней. Сегодня эта равная доступность возможна лишь при включении ИТП в федеральную программу финансирования высокозатратных нозологий.