Триоксид мышьяка что это
Триоксид мышьяка что это
Триоксид мышьяка (As2O3) является своеобразным цитостатическим препаратом. Многие столетия соединения мышьяка использовали в качестве яда. Есть сообщения, что в Древней Греции и Древнем Риме он применялся как лекарственное средство. Многие средства традиционной китайской медицины, рецептура которых известна в течение тысячелетий, включают в свой состав препараты мышьяка. В Западной Европе первые упоминания об этом препарате в медицинской литературе относятся к XVII в. В конце XIX — начале XX столетия калиевая соль мышьяка (раствор Фаулера для внутреннего применения) использовалась для снижения содержания лейкоцитов у больных хроническим миелолейкозом.
В 1909 г. Пауль Эрлих разработал препарат, составляющим которого являлась органическая соль мышьяка (арсфенамин, сальварсан). Это соединение было высокоэффективно в лечении больных сифилисом. Другие органические соли мышьяка, например меларсопрол, до сих пор используются при некоторых тяжелых инфекционных заболеваниях (африканский трипаносомоз, протекающий с поражением ЦНС, — «сонная» болезнь). Соли мышьяка уже в течение многих десятилетий применяются в стоматологии. В справочнике «Лекарственные средства» М. Д. Машковского натриевая соль мышьяка рекомендуется как укрепляющее и тонизирующее средство, как препарат для лечения псориаза, причем применяется раствор для подкожного введения.
Интересно, что первое описание успешного излечения больного острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в 1930 г. также связано с использованием мышьяка в сочетании с радиотерапией.
В конце 60-х — начале 70-х годов группа исследователей из Харбинского университета изучала эффективность различных средств, издавна используемых традиционной китайской медициной для лечения больных раком. В 1970 г. этими исследователями был выделен препарат, который обладал определенной активностью в отношении рака кожи, основным действующим компонентом его был порошок мышьяковистого ангидрида. В этом северо-восточном регионе Китая в тот период не было никаких других противоопухолевых лекарственных препаратов, поэтому мышьяк стали широко назначать всем больным с любым раковым заболеванием. С учетом высокой токсичности препаратов мышьяка, принимаемых внутрь, была разработана внутривенная форма. С марта 1971 г. внутривенный триоксид мышьяка использовали в лечении более тысячи пациентов с различными злокачественными заболеваниями.
После анализа эффективности этого средства при различных формах рака были получены убедительные данные об исключительно высоких результатах в лечении больных с острым промиелоцитарным лейкозом.
Мышьяк вводили раз в день в виде продолжительной внутривенной инфузии в дозе 10 мг на 500 мл 5 % раствора глюкозы до достижения эффекта. Установлено, что 28,2 % (9 из 32) пациентов с ОПЛ прожили без рецидива более 10 лет. Полные ремиссии, по данным двух групп китайских исследователей, достигнуты у 65,6 и 84 % больных без миелосупрессии и выраженных токсических осложнений. Эти результаты были опубликованы в начале 90-х годов в китайских медицинских журналах.
Первая публикация в международной печати из Китая по поводу эффективности малых доз триоксида мышьяка, вводимого внутривенно, у больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) появилась в 1998 г.. Авторы представили результаты лечения 15 больных с рецидивами острого промиелоцитарного лейкоза. У 14 из 15 больных была достигнута вторая и последующие ремиссии (у 4 пациентов были 2 и 3 рецидива), причем у 9 (90 %) из 10 только на фоне применения триоксида мышьяка. В 5 случаях назначали цитостатические препараты из-за развития гиперлейкоцитоза.
Продолжительность курса лечения до достижения ремиссии составила 30 дней (28—54 дня) при суммарной дозе мышьяка — 300 мг (280— 540 мг). После первого курса из 10 больных, которым проводилось исследование на наличие транскрипта PML-RARa, у 9 он продолжал определяться. Всем больным выполнен второй курс консолидации длительностью 28 дней. Другое лечение не проводилось. В течение полутора лет наблюдения за больными отмечено 4 рецидива, т. е. безрецидивная выживаемость в течение этого времени составила 75 %. Авторы отмечают незначительное число побочных эффектов, наиболее частыми из которых стали сухость кожи, зуд, эритема (26,7 %), тошнота и отсутствие аппетита (26,7 %). Значительно реже (6,7— 13,3 %) отмечались изменения на ЭКГ и аритмии, увеличение показателей печеночных ферментов и билирубина, артралгии, мышечные боли.
Результаты исследований китайских ученых очень быстро были воспроизведены в Европе. Так, по данным французских исследователей, у 11 из 12 пациентов с рецидивом острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) была достигнута полная ремиссия, причем у 8 из 11 молекулярная. Аналогичные результаты представили американские авторы. У 28 из 40 пациентов с рецидивами острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) после химиотерапии в сочетании с ATRA получена полная ремиссия. Продолжительность индукционной терапии составила в среднем 53 дня (28— 85 дней). Всем больным, у кого была получена ремиссия, выполнен трехнедельный курс консолидации через 3—6 нед после завершения индукции.
Доза ежедневно вводимого мышьяка во всех курсах составила 0,15 мг/кг в день. Половине больных позже была выполнена ТКМ, а другой половине продолжали проводить поддерживающую терапию мышьяком. При среднем времени наблюдения 16 мес (10— 25 мес) 27 из 40 больных живы. Полная ремиссия сохраняется у 23 из 28 больных, причем медиана ее продолжительности составляет 16 мес (10—25 мес). Авторы указали на развитие следующих побочных эффектов: удлинение интервала Q—T на ЭКГ у 38 % больных и развитие так называемого ATRA-подобного синдрома — синдрома дифференцировки опухолевых клеток острого промиелоцитарного лейкоза (23 %).
Авторы подчеркивают очень высокую эффективность терапии триоксидом мышьяка: у 6 из 7 пациентов, получивших лечение, достигнута полная молекулярная и цитогенетическая ремиссия острого промиелоцитарного лейкоза. Многие исследователи рекомендуют только стационарное лечение триоксидом мышьяка при обязательном мониторировании ЭКГ, показателей печеночной функции, неврологической симптоматики.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
(см. Текст)
СОДЕРЖАНИЕ
Использует
Медицинский
Триоксид мышьяка используется для лечения типа рака, известного как острый промиелоцитарный лейкоз (APL). Его можно использовать как в случаях, когда другие агенты не реагируют, например, полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), так и как часть начального лечения впервые диагностированных случаев. Это начальное лечение может включать комбинированную терапию триоксидом мышьяка с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA).
Производство
Нетрадиционная медицина
Токсикология
Триоксид мышьяка легко абсорбируется пищеварительной системой: токсические эффекты также хорошо известны при вдыхании или контакте с кожей. Поначалу выведение происходит быстро (период полураспада 1-2 дня) за счет метилирования до монометиларсоновой кислоты и диметиларсоновой кислоты и выведения с мочой, но определенное количество (30-40% в случае повторного воздействия) включается в кости, мышцы, кожа, волосы и ногти (все ткани, богатые кератином ) и удаляются в течение недель или месяцев.
Ядовитые свойства хорошо известны и являются предметом обширной литературы.
В Австрии жили так называемые «пожиратели мышьяка Штирии », которые принимали дозы, намного превышающие смертельную дозу триоксида мышьяка, без какого-либо видимого вреда. Считается, что мышьяк позволяет выполнять тяжелую работу на большой высоте, например, в Альпах.
Производство и возникновение
В лаборатории его получают гидролизом трихлорида мышьяка :
В качестве
2 О
3 В природе встречается в виде двух минералов, арсенолита ( кубического ) и клаудетита ( моноклинного ). Оба являются относительно редкими вторичными минералами, обнаруженными в зонах окисления богатых As рудных месторождений. Листы As 2 O 3 являются частью структур недавно обнаруженных минералов люкабиндиита, (K, NH 4 ) As 4 O 6 (Cl, Br) и его натриевого аналога торресиллазита.
Свойства и реакции
С безводным HF и HCl он дает AsF 3 и трихлорид:
As 2 O 3 + 6 HX → 2 AsX 3 + 3 H 2 O (X = F, Cl)
Восстановление дает элементарный мышьяк или арсин ( AsH
3 ) в зависимости от условий:
Состав
 |  |  |
| арсенолит (кубический) | клодетит I (моноклинный) | клодетит II (моноклинный) |
Общество и культура
Воздействие на окружающую среду
Оксид мышьяка III
| Оксид мышьяка III | |
|---|---|
| Систематическое наименование | Arsenic trioxide |
| Хим. формула | As2O3 |
| Рац. формула | As2O3 |
| Молярная масса | 197.841 г/моль |
| Плотность | 3.74 г/см³ |
| Рег. номер CAS | 1327-53-3 |
| PubChem | 261004 |
| Рег. номер EINECS | 215-481-4 |
| SMILES | |
| RTECS | CG3325000 |
| ChEBI | 30621 |
| ChemSpider | 229103 |
| ЛД50 | 14,6 мг/кг (крысы, орально) |
| Токсичность | чрезвычайно токсичен |
| Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное. | |
Оксид мышьяка III (Триоксид мышьяка) — неорганическое соединение с химической формулой As2O3, являющееся ценным химическим сырьём для получения других производных мышьяка, в том числе мышьяксодержащих органических соединений. Валовой объём производства в мире — 50 000 тонн в год. Однако безопасность применения во многих областях подвергается сомнению из-за чрезвычайно высокой токсичности данного вещества.
Содержание
Получение и свойства
Оксид мышьяка III может быть получен многими способами, включая окисление (горение) мышьяка и его производных на воздухе. Показательна реакция разложения аурипигмента, сульфида мышьяка:
Большая часть, однако, является побочным продуктом других производств — золотодобычи и получения меди, где он выделяется при прокаливании на воздухе, что приводило к многочисленным массовым отравлениям. В настоящее время интенсивная добыча мышьяковых руд ведётся только в Китае.
Оксид мышьяка III является амфотерным оксидом, его раствор обладает слабокислой реакцией. В щелочных растворах образует арсениты, в концентрированной соляной кислоте даёт хлорид мышьяка III. Только сильнейшие окислители — озон, пероксид водорода, азотная кислота — способны превратить его в оксид мышьяка V As2O5 или — при понижении концентрации — арсин (AsH3) в зависимости от условий реакции.
Структура
В жидком и газообразном (до 800 °C) состояниях имеет формулу As4O6 (в форме димера) и изоструктурен P4O6). При нагреве свыше 800 °C As4O6 распадается на молекулы As2O3, схожий по строению с N2O3. В твёрдом состоянии сосуществуют три полиморфных формы: кубический молекулярный As4O6 и две полимерные формы. Полимеры, образующие при остывании монокристаллы, напоминают пирамидальную структуру AsO3 с общими атомами кислорода.
 |  |  |
| arsenolite (cubic) | claudetite I (monoclinic) | claudetite II (monoclinic) |
Использование
Оксид мышьяка III используется для изготовления цветного стекла, также применяется в лесохимии и электротехнике полупроводников, получения чистого мышьяка и его соединений, таких как какодилат натрия и арсенид натрия.
В соединении с ацетатом меди II триоксид образует красящее вещество — парижскую зелень, ныне из-за чрезвычайной токсичности неиспользуемую.
Применение в медицине
Используется с древнейших времён в китайской медицине, а также (с XIX века) в гомеопатии. В конвенциональной медицине триоксид мышьяка используется для лечения злокачественных опухолей, таких как лейкемия, однако ввиду высоких рисков его применения предпочтение отдаётся другим препаратам.
Также триоксид успешно лечит аутоиммунные заболевания, взаимодействует с ферментом тиоредоксиновая редуктаза.
Обнаружение в природе
As2O3 содержится в арсенолите и клаудетите.
Токсикология
Оксид мышьяка III очень ядовит. Токсичность триоксида стала легендарной и широко описана в литературе.
В Австрии жили «мышьякоеды», получавшие дозы во много раз больше смертельной без особого вреда для здоровья. Считается, что мышьяк повышает работоспособность, особенно при работе на больших высотах.
ПДК для неорганических соединений мышьяка, включая As2O3, составляет 0.010 мг/м³.
Триоксид мышьяка
(см. Текст)
Содержание
Использует [ редактировать ]
Медицинский [ править ]
Триоксид мышьяка используется для лечения типа рака, известного как острый промиелоцитарный лейкоз (APL). [2] Его можно использовать как в случаях, когда другие агенты не реагируют, например, полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), так и как часть начального лечения впервые диагностированных случаев. [2] Это начальное лечение может включать комбинированную терапию триоксидом мышьяка с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA). [10]
Производство [ править ]
Альтернативная медицина [ править ]
Токсикология [ править ]
Триоксид мышьяка легко абсорбируется пищеварительной системой: токсические эффекты также хорошо известны при вдыхании или контакте с кожей. Поначалу выведение происходит быстро (период полураспада 1-2 дня) путем метилирования до монометиларсоновой кислоты и диметиларсоновой кислоты и выведения с мочой, но определенное количество (30-40% в случае повторного воздействия) включается в кости, мышцы, кожа, волосы и ногти (все ткани, богатые кератином ) и удаляются в течение недель или месяцев.
Ядовитые свойства хорошо известны и являются предметом обширной литературы. [16] [17] [18]
В Австрии жили так называемые «пожиратели мышьяка Штирии », которые принимали дозы, намного превышающие смертельную дозу триоксида мышьяка, без какого-либо видимого вреда. Считается, что мышьяк позволяет выполнять тяжелую работу на большой высоте, например, в Альпах. [19] [20] [21] [22]
Производство и возникновение [ править ]
В лаборатории его получают путем гидролиза трихлорида мышьяка : [24]
В качестве
2 О
3 В природе встречается в виде двух минералов, арсенолита ( кубического ) и клаудетита ( моноклинного ). Оба являются относительно редкими вторичными минералами, обнаруженными в зонах окисления богатых As рудных месторождений. Листы As 2 O 3 являются частью структур недавно обнаруженных минералов люкабиндиита, (K, NH 4 ) As 4 O 6 (Cl, Br) [25] и его натриевого аналога торресиллазита. [26]
Свойства и реакции [ править ]
С безводным HF и HCl он дает AsF 3 и трихлорид: [24]
As 2 O 3 + 6 HX → 2 AsX 3 + 3 H 2 O (X = F, Cl)
Восстановление дает элементарный мышьяк или арсин ( AsH
3 ) в зависимости от условий: [24]
Структура [ править ]
| арсенолит (кубический) | клодетит I (моноклинный) | клодетит II (моноклинный) |
Общество и культура [ править ]
Воздействие на окружающую среду [ править ]
МЫШЬЯКА ТРИОКСИД (ARSENIC TRIOXIDE) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. В опытах in vitro мышьяка триоксид вызывает морфологические изменения и апоптоз, характеризующийся фрагментацией ДНК в промиелоцитарных лейкемических клетках человека линии NB4. Кроме того, мышьяка триоксид приводит к повреждению или деградации химерного белка промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа). Мышьяка триоксид эффективен для индукции и консолидации ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При применении у пациентов с резистентностью к ретиноидам и химиотерапевтическим препаратам отмечаются высокие показатели полной ремиссии (визуальное отсутствие лейкемических клеток в костном мозге и восстановление числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови), конверсия в нормальный генотип (отсутствие транслокации t(15; 17)) и отрицательный результат исследования на наличие химерного белка PML/RAR-альфа.
Фармакокинетика
Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As 3 + ). As 3+ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.
Показания активного вещества МЫШЬЯКА ТРИОКСИД
Для индукции и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.
Режим дозирования
Вводят в/в в виде инфузии.
Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием. Введение осуществляется под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к мышьяка триоксиду; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.
Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», в т.ч. при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов IA и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа «пируэт» в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Особые указания
При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза/сут), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется.
Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа «пируэт» с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» зависит от степени удлинения интервала QT, концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов 1 А и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа «пируэт» в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.
При выявлении признаков токсичности 3 степени следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.
Лекарственное взаимодействие
Риск желудочковой тахикардии типа «пируэт» выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препаратов, содержащих мышьяка триоксид, у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.