продолжительность жизни лейкоцитов в крови человека
Лейкоциты в крови: норма по возрасту, причины повышенных и пониженных значений
Лейкоциты – важнейший элемент крови и основа иммунитета организма. Наша кровь красного цвета, благодаря эритроцитам – красным кровяным тельцам. На каждую тысячу эритроцитов приходится в среднем всего один лейкоцит. Однако, несмотря на небольшое процентное соотношение, эти клетки играют важную роль в здоровье человека. Они различны по функциям, форме, внешнему виду. Их главная задача – защищать организм от нападающих на него вирусов, бактерий, грибков и прочих «вредителей», бороться с повреждениями ткани и уничтожать собственные состарившиеся или мутировавшие клетки. Они фундамент защитных сил организма.
Несмотря на то, что лейкоциты определяются в основном в крови, вырабатывает их особый орган – костный мозг. Соответственно, они образуются в ответ на любое повреждение тканей. Это элемент здоровой, естественной воспалительной реакции.
Виды лейкоцитов
Под микроскопом можно разглядеть несколько десятков разных форм лейкоцитов – разной стадии созревания, или «возраста». Выделяют 5 основных групп зрелых клеток.
Базофилы – наименьшая по численности группа лейкоцитов. Они регулируют кровоток в небольших сосудах, помогают другим белым кровяным тельцам передвигаться в тканях, воздействуют на рост новых капилляров. Базофилы контролируют возникновение аллергических реакций, подавляют аллергены, регулируют свертываемость крови, нейтрализуют токсины и яды. Когда аллерген контактирует с базофилом, эта клетка выбрасывает множество биоактивных веществ, ответственных за развитие аллергических реакций.
Лимфоциты – главные в осуществлении клеточного и гуморального иммунитета. Они выделяют защитные антитела и координируют работу всех остальных видов белых телец.
Как мы видим, лейкоциты – настоящая армия иммунной системы, стоящая на страже нашего здоровья. Без их корректной работы человек беззащитен перед вирусами, бактериями и грибками.
Анализ на лейкоциты в крови
Для определения уровня лейкоцитов используется классический общий анализ крови – самое востребованное исследование, без которого не обходится ни одно обследование.
Помимо определения пяти видов белых телец, анализ выявляет количество и характеристики эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов и других компонентов крови.
Также он необходим при диагностике анемий, диагностике и лечении воспалительных процессов, в качестве элемента профилактического обследования, при диагностике разнообразного спектра заболеваний и для мониторинга за лечением.
Норма лейкоцитов в крови
Говоря о норме практически любого лабораторного анализа, нужно знать, что лаборатории могут работать на разных установках, применять различные методы проведения анализа и отличающиеся реагенты. Поэтому, в зависимости от лаборатории, могут незначительно различаться референсные значения – границы нормы.
В норме лейкоциты в крови у взрослых мужчин и женщин содержатся в количестве 4-9×10 Ед/л.
Содержание лейкоцитов в крови у ребенка в норме выше, чему взрослого. Например, у новорожденных этот показатель достигает 9,2-13,8х10 Ед/л. С взрослением ребенка уровень белых клеток в норме снижается. В возрасте трех лет нормальный диапазон составляет 6-17х10 Ед/л, а к десяти годам – уже 6,1-11,4 х10 Ед/л.
У беременных женщин уровень лейкоцитов тоже часто выше, чем у обычных взрослых людей. К концу третьего семестра повышенное содержание белых клеток у них считается нормой. Это объясняется возросшей нагрузкой на организм.
У пожилых людей производство лейкоцитов может снижаться на 2-3%, а их активность и защитные функции сокращаются почти в два раза. Это одна из причин, почему у людей в возрасте ослаблен иммунитет.
Отклонение уровня лейкоцитов в ту или иную сторону от нормы свидетельствует о проблемах со здоровьем. При этом важно знать не только показатель белых телец в крови пациента в общем (суммарное количество), но и каждого вида этих клеток по отдельности.
Повышенные лейкоциты в крови
Лейкоцитоз возникает как следствие патологических процессов. При вторжении в организм агрессоров он выбрасывает в кровь большое количество белых клеток для борьбы с угрозой.
Баня или сауна и активная физическая нагрузка перед анализом тоже могут поднять уровень лейкоцитов.
Чтобы получить достоверный результат, общий анализ крови необходимо сдавать строго в спокойном состоянии натощак.
Пониженные лейкоциты в крови
Состояние, характеризующееся пониженным уровнем белых телец в крови, называется лейкопения. Довольно часто она носит временный характер, однако если показатель стабильно низок, это может свидетельствовать о серьезных патологиях.
Продолжительность жизни лейкоцитов в крови человека
а) Продолжительность жизни белых клеток крови. Жизнь гранулоцитов после их выделения из костного мозга в норме продолжается 4-8 ч в циркулирующей крови и еще 4-5 сут в тканях, которые в них нуждаются. Во время тяжелой тканевой инфекции этот общий срок жизни часто укорачивается до нескольких часов, поскольку гранулоциты поступают еще быстрее в инфицированную область, выполняют свои функции и в процессе этого саморазрушаются.
Моноциты тоже имеют короткий транзитный период, находясь в крови 10-20 ч, затем выходят через мембраны капилляров в ткани. В тканях размер моноцитов значительно увеличивается, они становятся тканевыми макрофагами, и в такой форме могут жить месяцами до тех пор, пока не разрушатся во время выполнения фагоцитарной функции. Тканевые макрофаги составляют основу тканевой макрофагальной системы, которая обеспечивает постоянную защиту против инфекции, что подробно обсуждается далее.
Лимфоциты постоянно поступают в систему кровообращения вместе с дренажом лимфы из лимфатических узлов и другой лимфоидной ткани. Через несколько часов они выходят из крови в ткани путем диапедеза. Затем лимфоциты вновь входят в лимфу и опять возвращаются в кровь; так происходит постоянная циркуляция лимфоцитов в теле. Срок жизни лимфоцитов составляет недели или месяцы в зависимости от потребности организма в этих клетках.
Тромбоциты в крови заменяются примерно каждые 10 сут; другими словами, каждые сутки формируются примерно 30000 пластинок на каждый микролитр крови.
Движение нейтрофилов путем диапедеза через поры капилляров и путем хемотаксиса по направлению к области повреждения ткани
б) Нейтрофилы и макрофаги защищают от инфекций. Именно нейтрофилы и тканевые макрофаги в основном атакуют и разрушают внедрившиеся бактерии, вирусы и другие вредоносные агенты. Нейтрофилы — зрелые клетки, способные атаковать и разрушать бактерии даже в циркулирующей крови. Наоборот, тканевые макрофаги начинают жизнь как моноциты крови и, пока они находятся в крови, являются незрелыми клетками с низкой способностью к борьбе с инфекционными агентами. Однако сразу после выхода в ткани моноциты начинают разбухать, иногда увеличиваясь в диаметре в 5 раз до размера, видимого невооруженным глазом — 60-80 мкм. Теперь эти клетки называют макрофагами, и они обладают очень высокой способностью бороться с внутритканевыми болезнетворными агентами.
1. Белые клетки крови выходят в тканевые пространства путем диапедеза. Нейтрофилы и моноциты могут протискиваться через поры кровеносных капилляров путем диапедеза. Это значит, что даже если пора гораздо меньше размера клетки, небольшая часть клетки вдвигается в нее и моментально сжимается до размера поры (для облегчения понимания просим вас изучить рисунок выше).
2. Белые клетки крови продвигаются через тканевые пространства амебоидными движениями. И нейтрофилы, и макрофаги могут двигаться через ткани амебоидными движениями. Некоторые клетки двигаются со скоростью, достигающей 40 мкм/мин, т.е. каждую минуту перемещаются на расстояние, равное их собственной длине.
3. Белые клетки крови притягиваются к области воспаления путем хемотаксиса. Многие химические вещества в тканях заставляют нейтрофилы и макрофаги двигаться по направлению к источнику химического агента. Этот феномен, показанный на рисунке, известен как хемотаксис. При воспалении ткани формируется, по крайней мере, дюжина разных продуктов, способных вызывать хемотаксис по направлению к воспаленной области. К таким веществам относят: (1) некоторые из бактериальных или вирусных токсинов; (2) продукты дегенерации самих воспаленных тканей; (3) некоторые продукты реакции системы комплемента, активируемой в воспаленных тканях; (4) некоторые продукты взаимодействия, возникающие при свертывании плазмы в воспаленной области, и другие вещества.
Как показано на рисунке выше, хемотаксис зависит от градиента концентрации хемотаксического вещества. Самая высокая концентрация — около источника, который управляет однонаправленным движением белых клеток крови. Хемотаксис эффективен на расстоянии до 100 мкм от воспаленной ткани. Следовательно, поскольку практически нет тканевой области, расположенной на расстоянии больше 50 мкм от капилляра, хемотаксический сигнал может легко перемещать массы лейкоцитов из капилляров в воспаленную область.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Лейкоциты в крови: норма у женщин, мужчин и детей
Лабораторное определения количества лейкоцитов в крови — основной метод современного диагностического поиска. По росту уровня концентрации лейкоцитарных клеток в плазме можно судить о состоятельности иммунитета и степени готовности его фагоцитоза — иммунной защиты организма.
Что такое лейкоциты?
Лейкоциты — это один из основных форменных элементов крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты), каждый из которых выполняет определенные функции. Хотя клетки лейкоцитов и окрашены в розово-фиолетовый цвет, их еще называют белой кровью. Функция лейкоцитарных клеток — иммунный фагоцитоз (защита организма от неблагоприятного воздействия).
Секреция защитных клеток происходит в костном мозге и лимфоузлах. Они включают в себя 5 подгрупп (разновидностей), образуя лейкоцитарный ряд из клеток нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, различных по внешнему виду и «возложенных» на них функциях.
Основное их назначение:
Клетки лимфоцитов выполняют самую важную функцию — ответственны за иммунную память и весь иммунитет в целом, препятствуют развитию повторных заболеваний, вырабатывая к ним антитела. Основная их функция – обеспечение специфического иммунного ответа.
Анализируя соотношение и поведение различных клеток иммунного фагоцитоза, можно выявить любые реакции воспаления в организме.
Какова допустимая норма концентрации лейкоцитов в крови?
Количество лейкоцитарных защитников в плазме крови способно значительно меняться на протяжение суток. Их концентрация зависит от калорийности питания и возраста человека. В детской крови, как правило, лейкоцитов больше. Но, как подтверждают отечественные и зарубежные исследования, от гендерной (мужчина или женщина) принадлежности их концентрация в крови не зависит.
Рассмотрим референсные значения (допустимые) лейкоцитов у здоровых людей по принятым ВОЗ протоколам, согласно возрасту.
Уровень лейкоцитов, 109 клеток/л
Дети старше 16 лет
Примечательно, что у пациентов старше 60 лет повышение уровня лейкоцитарных клеток практически не проявляется, что связано с возрастным снижением иммунных функций.
При лабораторном мониторинге крови пациентов, количество лейкоцитов рассчитывается относительно общих показателей иммунных клеток. Проводя оценку данных лабораторных исследований, референсные значения сопоставляются с возрастом пациентов.
Диагностический показатель обусловлен дисбалансом отклонений референсных показаний одной из форм разновидности фагоцитарных клеток, их уровня повышения, либо снижения лейкоцитов в плазме крови в общем.
Причины повышения лейкоцитов
Повышенный уровень клеток иммунной защиты в крови медицине известен, как лейкоцитоз. Физиологическая его форма может отмечаться у любого человека, что не связано с расстройством здоровья или развитием какой-либо патологии в организме.
Как правило, лейкоцитоз — это временное явление. У маленьких детей часто проявляется, как ответная реакция организма на новый рацион питания. У взрослых пациентов признаки повышенной секреции лейкоцитов могут быть обусловлены:
При данных обстоятельствах, лейкоцитарный дисбаланс незначительный и особой тревоги вызывать не должен. Тревожным сигналом является превышение верхних границ нормы в 2 раза. Хотя это и относится к проявлениям иммунного фагоцитоза, такой дисбаланс можно считать патологией и обратиться за консультацией к врачу.
Под действием каких-либо нагрузок организм человека непроизвольно готовиться к обороне. Повышая концентрацию лимфоцитов, иммунная система формирует защитный барьер для нейтрализации возможной патогенной угрозы.
Если причина лейкоцитоза физиологическая, увеличение концентрации всех групп лейкоцитов в крови происходит одновременно и пропорционально. Если их рост спровоцирован развитием патологических процессов в организме, пропорции будут нарушены.
О чем может рассказать повышение лейкоцитов?
Специфических (отличительных) признаков увеличения фагоцитарных защитников иммунитета не существует. Лейкоцитоз в анализах — это своеобразный маркер развития патологических реакций в организме.
Удивительно, но медицинской «панацеи» от повышения концентрации лейкоцитов в структуре крови — не существует. Лейкоцитоз — не заболевание, которое необходимо лечить. Это лишь следствие патологических процессов, развивающихся в организме. После устранения основного причинного фактора, вызвавшего лейкоцитоз, баланс клеток иммунного фагоцитоза быстро нормализуется самостоятельно.
Продолжительность жизни лейкоцитов в крови человека
Лейкоциты. Общая характеристика элементов белой крови
Лейкоциты (греческое leukos – белый, kytos – вместилище) – одна из трех разновидностей форменных элементов крови позвоночных животных и человека.
Представление о лейкоцитах сформировалось более 100 лет назад одновременно с возникновением учения о крови и кроветворении, получило развитие в трудах Р. Вирхова (1955), И.И. Мечникова (1883), А.А. Максимова (1902), А.А. Заварзина (1945) и других отечественных и зарубежных исследователей.
Лейкоциты, в отличие от эритроцитов, это ядросодержащие клетки, структурная организация которых идентична другим клеткам нашего организма. Лейкоцитарная клетка ограничена цитоплазматической мембраной, в цитоплазме содержатся митохондрии, лизосомы с набором гидролитических ферментов и биологическиактивных соединений, имеется аппарат Гольджи, система эндоплазматического ретикулума, белоксинтезирующая система, представленная рибосомами и полирибосомами, и другие органоиды. Размеры лейкоцитов варьируют от 4 до 20 мкм. Продолжительность жизни также весьма вариабельна и составляет от 4–5 дней до 20 дней для элементов гранулоцито-моноцитарного ряда, а для лимфоцитов 100–200 дней. Количество лейкоцитов в периферической крови здорового взрослого человека колеблется от 4×10 9 /л до 9×10 9 /л.
Количество лейкоцитов у новорожденных уже в течение первых суток достигает 10×10 9 /л – 30×10 9 /л, а затем несколько уменьшается и со второй недели жизни составляет в среднем 10×10 9 /л – 12×10 9 /л. Однако следует отметить, что согласно данным многочисленных авторов содержание лейкоцитов в периферической крови в течение первых лет жизни, а по некоторым данным и до 10–15 лет, может быть значительно выше аналогичного показателя крови здорового взрослого человека (таблица).
Прежде чем остановиться на морфофункциональных особенностях отдельных видов лейкоцитов, необходимо рассмотреть гистогенез элементов белой крови в костном мозге, поскольку именно четкие представления о гистогенезе позволят не только хорошо усвоить вопросы физиологии белой крови, но и современные принципы классификации лейкозов, их гематологическую характеристику.
Как известно, лейкоциты позвоночных животных и человека образуются в специальных кроветворных органах: в период эмбрионального развития такими органами являются желточный мешок, печень, селезенка и костный мозг. Во взрослом организме лейкоциты образуются в костном мозге, а лимфоциты, кроме того, в селезенке, вилочковой железе и лимфатических узлах.
В костном мозге имеется две неравнозначные группы клеток: клетки ретикулярной стромы и клетки кроветворной ткани костного мозга с их производными – зрелыми клетками крови. К клеточным элементам ретиулярной стромы относят фибробласты, остеобласты, жировые клетки, эндотелиальные клетки. Указанные клетки объединяют собирательным названием «ретикулярные клетки».
Возрастная динамика количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы у детей
В настоящее время четко определена гистогенетическая независимость системы кроветворной стромы и кроветворных клеток. Ретикулярные клетки имеют самостоятельные стволовые клетки, способные дифференцироваться во все клеточные элементы.
Классификация лейкоцитов. Морфологические и функциональные особенности отдельных видов лейкоцитов
Существующая в настоящее время классификация лейкоцитарных элементов является морфофункциональной и отражает уровень современных знаний по физиологии лейкоцитов.
Все морфологически идентифицируемые лейкоцитарные элементы можно разделить на две группы с учетом одной из основных функциональных характеристик клеток – способности к делению. Так, различают две подгруппы клеток – пролиферирующих и утративших способность к пролиферации (сюда входят и лейкоциты, покинувшие органы кроветворения – циркулирующие в крови и перешедшие в ткани). Циркулирующие в кровотоке лейкоциты подразделяютя на два функциональных пула: а) свободно циркулирующие в крови, б) клетки, занимающие краевое положение в сосудах и не участвующие в циркуляции, – секвестрированные, или депонированные, лейкоциты.
С учетом морфологических особенностей (наличие зернистости и гранул) все лейкоцитарные элементы делятся на две большие группы: гранулоциты и агранулоциты.
Свойства лейкоцитов
1. Все виды лейкоцитов в большей или меньшей степени обладают способностью к амебовидному движению, что обеспечивает миграцию лейкоцитов в ткани через сосудистую стенку. Этот процесс называется диапедезом. Он определяет защитную функцию лейкоитов. 50 % лейкоцитов за пределами сосудистого русла находятся в межклеточном пространстве, а 30 % – в костном мозге.
2. Лейкоциты обладают положительным хемотаксисом по отношению к бактериальным токсинам, продуктам распада бактерий и дегенерирующим клеткам организма, комплексам антиген – антитело.
3. Одним из важных свойств лейкоцитов является способность к фагоцитозу и пиноциозу.
4. Лейкоциты обеспечивают механизмы резистентности за счет лизосомальных ферментов, в частности протеаз, пептидаз, диастазы, дезоксирибонуклеазы, липаз, поступающих в окружающие ткани при жировой дегенерации лейкоцитов. Бактерицидные свойства лейкоцитов обеспечиваются и освобождением лизоцима, катионных белков, лактоферрина, активных форм кислорода.
5. Лейкоциты являются регуляторами коагуляционного потенциала крови. Это свойство лейкоцитов обусловлено содержанием в них активаторов и проактиваторов плазминогена, а также наличием в лизосомах фибринолитическиактивных протеаз, которые могут расщеплять фибрин без участия плазминогена. Вышеуказанные факторы обеспечивают создание альтернативного механизма фибринолиза наряду с плазминовой фибринолитической системой, что играет важную роль в деблокировании сосудистого русла при ДВС-синдроме.
6. Лейкоциты участвуют в развитии синдрома системного воспалительного ответа, лихорадки, регуляции лейкопоэза за счет образования цитокинов с дистантным действием.
7. Лейкоциты обеспечивают индукцию и развитие специфических иммунологических механизмов защиты, а также аллергических реакций гуморального и клеточного типов.
Гемопоэз и его регуляция
Кровь является исключительнореактогенной системой, характеризующейся разнообразными изменениями клеточного состава, а также растворимых компонентов в ответ на действие патогенных факторов.
Система крови представляет собой производное мезенхимы и включает следующие основные компоненты: кровь и лимфу, органы кроветворения и иммунопоэза, а также клетки крови, эмигрирующие в соединительную ткань, и эпителиальные ткани. Естественно, чрезвычайно важная роль в регуляции гомеостаза периферической крови отводится органам кроветворения, в частности костному мозгу, где в условиях нормы имеют место сохранение динамического равновесия между процессами гемопоэза и распада клеток, а также определенная стадийность дифференцировки элементов миелоидного, лимфоидного, эритроцитарного и мегакариоцитарного рядов.
В процессе раннего эмбрионального периода жизни (около 2-х недель очаги системы гемостаза формируются в желточном мешке, где пролифирируют и дифференцируются участки мезенхимы, мезодермальных клеток).
Основными местами гемопоэза, начиная с 11-й недели гестации и прежде всего второго триместра, являются печень и селезенка. Гемопоэз смещается из печени и селезенки в мозговые полости костей лишь с 3-го триместра гестации и остается в этих структурах к моменту рождения ребенка. В течение юности и зрелого возраста места гемопоэза постепенно смещаются из трубчатых костей скелета в плоские кости (череп, позвонки, грудина, ребра, таз), которые становятся основными местами гемопоэза у взрослых людей.
Основные гемопоэтические факторы роста включают группы гормонов и цитокинов, продуцируемых в значительной мере стромальными клетками микроокружения.
В последние годы достигнуты определенные успехи в унификации представлений о характере и механизмах процессов гемопоэза в костном мозге, роли цитокинов в гистогенезе элементов крови.
Ежедневно у человека обновляется около 100 млрд форменных элементов периферической крови. В гемопоэтической ткани костного мозга гранулоциты и их предшественники составляют около 60 %, эритроидные предшественники – 20 %, лимфо- и моноциты – около 10 %, а недифференцированные и разрушающиеся клетки – также около 10 %.
Согласно унитарной теории кроветворения, сформулированной А.А. Максимовым, источником всех линий кроветворения в костном мозге являются «родоначальные клетки». Длительное время не существовало единой терминологии для их обозначения. В настоящее время используют термин «плюрипотентные стволовые клетки» (ППСК), трансформирующиеся в костном мозге в мультипотентные стволовые клетки.
Современная схема гемопоэза была разработана А.И. Воробьевым совместно с И.Л. Чертковым (1973), которая в основном используется в настоящее время с различными дополнениями и модификациями.
Кроветворная ткань является динамичной, постоянно обновляющейся системой, в связи с этим знание кинетики гемопоэза необходимо для понимания патогенеза заболеваний различной этиологии. Гемопоэтические клетки отличаются большим разнообразием структуры и функции, обеспечивающим в процессе их созревания самые различные биологические процессы, такие, как транспорт О2, гемостаз, фагоцитоз, иммунитет.
В настоящее время очевидно наличие шести классов дифференцировки клеток периферической крови (схема), причем первые два класса клеток включают плюрипотентные и мультипотентные клетки костного мозга, морфологически не распознаваемые элементы. К III классу относят коммитированные унипотентные клетки-предшественницы, к IV классу относятся бласты – ядросодержащие клетки эритроцитарного, лимфоидного, миелоидного и мегакариоцитарного рядов, V класс – это созревающие клетки. Часть клеток миелоидного ряда (юные и палочкоядерные) уже содержатся в периферической крови, а VI класс – это зрелые клетки крови и костного мозга.
Касаясь более детальной характеристики гемопоэтических клеток костного мозга, следует отметить, что ППСК, являющиеся источником образования клеток крови, составляют 0,01 % от всех ядросодержащих клеток костного мозга. Однако этого количества достаточно для восстановления гемопоэза в случаях аплазии и гипоплазии костного мозга. Ранее считалось, что клетки крови происходят из гемоцитобласта – производного гемогистиобласта.
ППСК – морфологически не распознаваемая клетка, условно относится к I классу кроветворения, маркерной молекулой этих клеток является CD34, экспрессируемая и эндотелиоцитами сосудов. ППСК относится к категории самоподдерживающихся клеток, способных к митотическому делению до 100 раз в течение своей жизни. Всего у человека примерно 4–400×105 стволовых клеток крови, некоторые из них выходят из костного мозга и обнаруживаются в крови.
Упрощенная схема регуляции кроветворения (Алмазов В.А., 1999): ФСК – фактор стволовой клетки, КОЕ – колониеобразующая единица, ИЛ – интелейкин, КСФ – колониестимулирующий фактор, ИФ – интерферон, ТФР – трансформирующий фактор роста, ЭП – эритропоэтин, ТрП – тромбопоэтин
Миграция стволовых клеток усиливается при нарушениях гомеостаза, в частности при гипоксиях, радиации, химиотерапии и других стрессорных воздествиях, находится под контролем хемокина CXCL-12, синтезируемого остеокластами, эндотелиальными клетками, клетками стромы. Регуляторами миграции стволовых клеток являются также КСФ-Г и ИЛ-1. Стволовые клетки в покоящемся состоянии выполняют две основные функции: 1) самоподдержание за счет низкого уровня пролиферативной активности; 2) дифференцировку в сторону образования коммитированных предшественников.
Дальнейшая дифференцировка ППСК обеспечивается различными специфическими и неспецифическими механизмами. Различают локальные и длиннодистантные механизмы регуляции. Локальные механизмы регуляции обеспечиваются за счет тканевого, микрососудистого, нервного компонентов и распространяются преимущественно на I и II классы клеток кроветворения в костном мозге. Тканевый компонент регуляции гемопоэза включает межклеточное взаимодействие, а также продукцию клетками соединительной ткани, моноцитарно-макрофагальной, мегакариоцитарной линий, эндотелием различных цитокинов с ростстимулирующим действием. Микрососудистый и нервный компоненты обеспечивают соответственно оксигенацию и трофику стромы и паренхиматозных элементов, а также выход в кровоток форменных элементов.
Начиная с коммитированных клеток костного мозга, в регуляции гемопоэза доминируют длиннодистантные механизмы, обеспечиваемые различными цитокинами, системой «кейлоны – антикейлоны», гормонами.
Касаясь динамики гемопоэза в костном мозге, следует отметить, что вслед за классом ППСК возникает образование мультипотентной полустволовой клетки, или клетки – предшественницы лимфопоэза, под влиянием фактора стволовой клетки (ФСК), ИЛ-1, ИЛ-6. Параллельно происходит образование из полипотентной стволовой клетки мультипотентной полустволовой клетки – предшественницы миелопоэза под влиянием ряда цитокинов: ФСК, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, КСФ-Г.
Третьим классом недифференцированных клеток гемопоэза костного мозга являются коммитированные, или унипотентные, клетки. Для лимфоидного ряда – это про-Т- и про-В-лимфоциты, а для миелоидного ряда – это колониеобразующие клетки эозинофильного и базофильного рядов (КОЕ-Эо, КОЕ-Б), нейтрофильного ряда (КОЕ-Г), моноцитарного ряда (КОЕ-М), а также эритроцитарного (КОЕ-Э) и мегакариоцитарного (КОЕ-Мег) рядов.
Гемопоэтические клетки III класса – короткоживущие, интенсивно пролиферирующие, идентифицируемые клетки. Регуляторами их пролиферации и дифференцировки являются цитокины и «специфические» гемопоэтины.
Последними пролиферирующими клетками гемопоэтического ряда являются клетки IV класса – бласты – морфологически и гистохимически распознаваемые элементы (миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты). V класс дифференцировки включает созревающие клеточные элементы (для миелоидного ряда это промиелоцит, миелоцит, метамиелоцит, палочкоядерные лейкоциты; для лимфоидного ряда – пре- и про-В- и Т-лимфоциты, протоплазмоциты; для эритроцитарного ряда – пронормоцит, базофильный, полихроматофильный, оксифильный нормоцит, ретикулоцит.
VI класс включает в себя зрелые клетки костного мозга и периферической крови.
Касаясь кинетики гемопоэза, следует отметить, что для делящихся клеток-предшественниц митотический цикл, помимо митоза, включает фазу G1, во время которой происходит подготовка гемопоэтических клеток к синтезу ДНК, а далее S-фазу, характеризующуюся удвоением количества ДНК, и фазу G2, включающую период подготовки к митотическому делению. Продолжительность митотического цикла для морфологическинераспознаваемых клеток-предшественников составляет в среднем около 20 часов.
Относительно регуляции гемопоэза необходимо отметить по крайней мере два его варианта – конститутивный и индуцированный гемопоэз. Конститутивный гемопоэз регулируется цитокинами и межклеточным взаимодействием, а осуществляется в особых зонах скопления стволовых клеток. Часть стволовых клеток, медленно размножаясь, мигрирует в другие зоны костного мозга, где и дифференцируется.
Индуцированный гемопоэз возможен при нарушениях гомеостаза при различных стрессорных воздействиях (гипоксия, интоксикация, ионизирующая радиация) и регулируется в основном КСФ-Г, ИЛ-1, ФСК.
Согласно данным литературы, важнейшими стимуляторами пролиферации и дифференцировки клеток гранулоцитарного и моноцитарного рядов оказываются колониестимулирующие факторы (КСФ). Последние являются пептидами, продуцируемыми у человека моноцитарно-макрофагальными клетками крови различных тканей, в частности костного мозга, а также лимфоцитами, эндотелиальными клетками, фибробластами, тучными клетками на фоне антигенной стимуляции. Наиболее изучены мульти-КСФ (ИЛ-3), гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (КСФ-ГМ), макрофагальный КСФ (КСФ-М), гранулоцитарный КСФ (КСФ-Г). Усиление лейкопоэза возникает под влиянием провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, а также под влиянием ряда медиаторов воспаления, в частности лейкотриенов В4, С4, ФСК, вырабатываемого клетками микроокружения стволовых клеток. Универсальными стимуляторами гранулоцитарно-моноцитарного лейкопоэза являются гормоны адаптации: катехоламины, глюкокортикоиды, реализующие свои эффекты на костный мозг через усиление образования КСФ и интерлейкинов. К числу стимуляторов лейкопоэза относятся витамин В12, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, железо. Подавление костно-мозгового кроветворения возможно под влиянием ряда медиаторов воспаления, таких, как простагландины Е1, Е2, ИЛ-10, ИЛ-13, ФНО-α, трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β), а также лактоферрина и кислого изоферритина.
Регуляция пролиферации и дифференцировки лимфоцитов находится под влиянием цитокинов, интенсивно образующихся на фоне воздействия различных антигенов инфекционной и неинфекционной природы лимфоцитами и моноцитами, в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, бластогенного и митогенного факторов. Классическими ингибиторами лимфопоэза являются гормоны адаптации: АКТГ, глюкокортикоиды, индуцирующие развитие реакции апоптоза и цитолиза в лимфоидной ткани.
В настоящее время очевидна определяющая роль цитокинов в регуляции костно-мозгового кроветворения, в частности ФСК, КСФ-Г, КСФ-М, КСФ-ГМ, а также ИЛ-3 или мульти-КСФ, регулирующих дифференцировку и созревание практически всех ростков кроветворения. К настоящему моменту для многих цитокинов определены структура и биологические свойства.
Далее приведены особенности биологических эффектов некоторых из указанных цитокинов, влияющих на процессы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток костного мозга.
Фактор стволовых клеток (ФСК). ФСК – ростовой фактор для гемопоэтических стволовых клеток, образование которого детерминируется геном 12-й хромосомы (q22-q24). Биологическая активность ФСК проявляется в виде растворимой и мембранно-связанной форм. Трансмембранный белок состоит из 273 аминокислотных остатков, растворимая форма представлена нековалентно-связанным димером.
Рецептор ФСК, c-kit, обозначается как CD117, его связывание с ФСК приводит через ряд промежуточных реакций к активации протеинкиназы С и yak2/STAT пути клеточной активации [20]. ФСК интенсивно синтезируется в разных тканях плода, а в постнатальном периоде в фибробластах, эндотелиоцитах, недифференцированных стромальных клетках.
В организме человека ФСК оказывает интенсивное стимулирующее влияние на тучные клетки, пролиферацию предшественников Т- и В-лимфоцитов, интраэпителиальных γδ-лимфоцитов.
ФСК стимулирует CD34+ стволовые клетки человека и в сочетании с ИЛ-3, КСФ-Г, КСФ-ГМ усиливает формирование гранулоцитарно-макрофогальных и эритроцитарных колоний, предшественников тучных клеток.
Fit-3-лиганд. Другим стимулятором гемопоэза в костном мозге является Fit-3-лиганд, взаимодействующий с тирозинкиназными рецепторами. Подобно ФСК и КСФ-М, Fit-3-лиганд продуцируется стромальными клетками, клетками эндотелия и Т-лимфоцитами, а его рецептор экспрессируется на ранних гемопоэтических клетках – предшественницах миеломоноцитарного ряда и на пре-В-лимфоцитах.
Эффекты fit-3-лиганда на костно-мозговые клетки усиливаются цитокинами ИЛ-3 и КСФ-ГМ. Комбинация ФСК и Fit-3-лиганда значительно усиливает пролиферацию костно-мозговых стволовых клеток. Рекомбинантный fit-3-лиганд стимулирует пролиферацию CD34+ стволовых клеток костного мозга человека, а также ранних гемопоэтических клеток-предшественниц. Однако его эффекты слабее, чем у ФСК-ГМ.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (КСФ-Г). Образование КСФ-Г детерминируется геном хромосомы 17 у человека (С17, q11-q21). Зрелый цитокин имеет глобулярную структуру с ММ 18,6 кДа, синтезируется моноцитами, фибробластами, эндотелием, стромальными клетками, а далее поступает в системный кровоток и в костный мозг. Рецепторы цитокина экспрессируются на клетках миеломоноцитарного ростка кроветворения от миелобластов до зрелых гранулоцитов, а также на некоторых клетках моноцитарного ростка. Продукция КСФ-Г стимулируется вовлечением провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО, бактериальных эндотоксинов. Биологическое действие КСФ-Г связано с ускорением пролиферации и созревания ранних предшественников гранулоцитов, усилением фагоцитарной активности нейтрофилов, их кислородзависимого киллинга и антителонезависимой цитотоксичности, продукцией зрелыми нейтрофилами ИЛ-8 и активацией хемотаксиса под влиянием ИЛ-8.
КСФ-Г после стимулирующего влияния на гемопоэз в условиях воспаления, инфекции, оказывает активирующее влияние на продукцию ИЛ-4, ИЛ-10, стимулирует Th2, усиливает гуморальное звено иммунитета, обеспечивает антибактериальную защиту организма.
Макрофагальный колониестимулирующий фактор (КСФ-М). Макрофагальный колониестимулирующий фактор КСФ-М продуцируется стромальными клетками костного мозга, фибробластами, моноцитами, макрофагами, гепатоцитами, эндотелием, гладкомышечными клетками. КСФ-М кодируется геном, расположенным на коротком плече первой хромосомы в зоне р13-р21, а также на 5-й хромосоме(CD q33). Мономер КСФ-М состоит из 256 аминокислот, существует в виде растворимой и мембранно-связанной формы. КСФ-М увеличивает экспрессию антигенов МНС II на макрофагах, усиливает их цитотоксичность.
Рецепторы M-CSF относятся к семейству рецепторов ростовых факторов, кодируются протоонкогеном c-fmg, экспрессируются на всех клетках моноцитарного ряда, гладкомышечных клетках и на трофобласте.
Ген КСФ-М во многих клетках экспрессируется конститутивно, усиление синтеза цитокина возникает под влиянием ИЛ-10, ФНО-α, КСФ-ГМ, прогестероном, ИЛ-4.
КСФ-М стимулирует пролиферацию, дифференцировку клеток – предшественниц моноцитарного ряда, вызывает развитие моноцитоза, тромбоцитопении, иногда нейтропении, повышает противоопухолевую антителозависимую цитотоксичность моноцитов и антибактериальную активность клеток моноцитарно-макрофагального ряда.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (КСФ-ГМ). КСФ-ГМ – ростовой фактор, он синтезируется в условиях нормы в незначительных количествах, а при воспалении различного генеза интенсивность синтеза возрастает под влиянием бактериальных эндотоксинов, провоспалительных цитокинов.
Зрелый КСФ-ГМ имеет ММ 14,5 кДа, состоит из 127 аминокислотных остатков. Интенсивное гликозилирование КСФ-ГМ в процессе синтеза приводит к увеличению его ММ и синтетической биологической активности.
Рецепторы КСФ-ГМ обладают высокой аффинностью связывания лиганда.
После связывания КСФ-ГМ с рецепторами активируется МАР-киназа, Scr-киназа и фосфатидилинозитол-3-зависимая киназа, киназа Jak-2.
Биологическая активность КСФ-ГМ направлена на стимуляцию и дифференцировку миеломоноцитарных предшественников гемопоэза, колоний мегакариоцитов, а также на усиление функциональной активности нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов за счет стимуляции хемотаксиса, адгезии, продукции активных форм кислорода.
КСФ-ГМ вызвает усиление антигенпрезентирующей функции моноцитов, цитотоксичности моноцитов в отношении опухолевых клеток.