Тромболитических средств что это
Пациентам важно понять, что для растворения тромбов в сосудах не подходят методы народной медицины и эту терапию невозможно проводить в домашних условиях. Все «народные средства», что предлагаются «целителями» для растворения тромбов в венах нижних конечностей не более чем мошенничество и введение в заблуждение. Никакие настойки, даже если им дать настояться не могут предотвратить образование сгустков крови. Только специальные препараты тромболитики и производные гепарина, применяемые для разжижения крови могут избавить человека от тромбов и предотвратить их появление.
В Инновационном сосудистом центре разработана технология экстренного тромболизиса, позволяющая в кратчайшие сроки растворять тромбы в сосудах для предупреждения развития смертельно опасных осложнений.
Как проводится катетерное растворение кровяных сгустков
Лечение проводится в условиях рентгеновской операционной. Под местной анестезией сосудистый хирург проведёт прокол вены или артерии. Место пункции выбирается соответственно локализации тромботической закупорки, чтобы путь до тромба был кратчайшим. Через прокол тонкая пластиковая трубка вводится в сосуд и под контролем рентгеновского аппарата проводится к месту тромбоза. Лекарство, растворяющее тромбы, вводится через трубку и в сгусток. При необходимости через трубку вставляется небольшая машина для разрушения или всасывания сгустка.
После лечения
Вы можете провести день в палате интенсивной терапии (ПИТ). Вам будут назначены антитромботические препараты (гепарин) в течение 12-14 часов для снижения свёртываемости крови. После успешного лизиса сгустков в венах необходимо применять компрессионный чулок или рукав для ускорения оттока крови.
Ваш сосудистый хирург, вероятно, порекомендует вам принимать средства, разжижающие кровь (ацетилсалициловую кислоту или ксарелто). Возможно, для уменьшения вязкости крови назначат препарат Vessel Due F.
Риски, противопоказания и осложнения
Хотя растворение может безопасно и эффективно улучшить кровоток и устранить симптомы тромбоза у многих пациентов, оно не рекомендуется для всех. Тромболизис не может быть рекомендован пациентам, которые используют разжижающие кровь лекарства, травы или пищевые добавки, или людям с определёнными состояниями, связанными с повышенным риском кровотечения. Эти условия включают в себя:
Тромболизис также может быть связан с повышенным риском осложнений у пациенток, которые беременны или находятся в преклонном возрасте, а также у людей с другими заболеваниями.
Пациенты, которые подвергаются тромболизису, имеют небольшой риск инфицирования (менее одного на 1000), а также небольшой риск аллергической реакции на контрастный краситель, который может потребоваться для визуализации.
Помимо риска серьёзного внутреннего кровотечения, другие возможные риски включают:
Прогноз
Хотя тромболизис обычно успешен, препараты не способны растворить тромбы у 25% пациентов. Ещё у 12% пациентов впоследствии развивается тромб или закупорка в кровеносном сосуде.
Тромболизис сам по себе не может оживить ткани, которые уже были повреждены нарушенным кровообращением, поэтому может потребоваться дальнейшее лечение для устранения основных причин тромба и восстановления повреждённых тканей и органов. Своевременное растворение также может предотвратить развитие посттромботической болезни и образование трофических язв на ногах.
ТОП-15 препаратов для сосудов
Мы часто воспринимаем свое здоровье, как совокупность нормального функционирования внутренних органов. Каждый из нас хочет иметь здоровое сердце, ясный разум, хорошо работающие почки и печень. Но редко мы задумываемся о состоянии сосудистой сети. Именно на нее ежедневно ложится нагрузка переноса большого объема крови. Артериальные сосуды транспортируют питательные вещества и кислород, а венозные – продукты тканевого обмена и углекислый газ.
Фармацевтическая промышленность предлагает нам много препаратов, предназначенных для восстановления сосудистых функций. Лекарственных средств данного типа очень много, поэтому они объединены в группы. Мы подобрали лучшие препараты для сосудов, которые эффективны и безопасны. В рейтинге представлены лекарственные средства в порядке убывания их значимости. Мы предлагаем изучить, какие хорошие таблетки для сосудов вошли в ТОП лучших препаратов. Перед началом терапии не забывайте проконсультироваться с врачом.
Классификация препаратов для сосудов
Механизм действия сосудистых препаратов отличается механизмом достигаемым эффектом и способом корректировки тонуса. Сужение капилляров и артерий является серьезной причиной отклонений в работе внутренних органов. В ряде случаев это несет даже опасность для жизни. Это связано с тем, что сосудистая система не только обеспечивает внутренние органы и структуры питательными веществами, но и насыщает их кислородом, выводя шлаки и отработанные материалы наружу.
Какие лучше препараты для сосудов может определить только врач. В основу классификации лекарственных средств входит область локализации патологического процесса в организме:
Отдельно следует выделить препараты для нормализации кровотока в мозге. Показаны для улучшения здоровья сосудов и восстановления мозгового кровообращения. Действие направлено на расширение артерий и капилляров, устранение спазмов и укрепление стенок сосудистых структур. В данную группу входят блокаторы кальциевых каналов, антигипоксанты и антиоксиданты, ноотропы и лекарства от атеросклероза.
Не нужно упускать из вида препараты, очищающие кровеносные сосуды. Действие лекарственных средств направлено на снижение уровня холестерина в крови и разрушение атеросклеротических бляшек в сосудистом русле. К сердечно-сосудистым препаратам относятся гиполипидемические средства, а также медикаменты разжижающие кровь и укрепляющие сосудистые стенки, спазмолитики, витамины и
БАДы.
Для улучшения кровообращения назначаются статины, фибраты, секвестранты желчных кислот. Статины рекомендуется принимать длительными курсами. Они восстанавливают уровень холестерина, исключая его отложение в сосудах. Фибраты уменьшают «плохой» холестерин, повышая «хороший». Курс лечения длится до 2 месяцев. Секвестранты желчных кислот связывают холестерин, содержащийся в кишечнике, и выводят его наружу, не давая всасываться
Нейротропные средства
Нейротропы выполняют следующие функции:
Препараты для расширения сосудов головного мозга напрямую не воздействуют на сосудистые структуры, но способствуют улучшению процессов метаболизма и микроциркуляции.
Ноотропные препараты
Медикаментозные средства направлены на улучшение и стимуляцию процессов в головном мозге. Показания к использованию – быстрое восстановление после инсульта и повышение уровня бодрствования. Выбирать ноотропные препараты нужно, руководствуясь результатами проведенной диагностики.
При приеме антагонистов кальция здоровым человеком происходит подстегивание когнитивных процессов, что улучшает процесс запоминания информации, позволяет продуктивнее и быстрее думать, а также легче переносить стрессовые ситуации. Но с данными препаратами нужно быть осторожным, т. к. они повышают вязкость крови, что приводит к гипоксии клеток. 
Миотропные средства
Самые лучшие препараты для сосудов – спазмолитические. Они снижают тонус мышечной стенки сосудов и расширяют просвет артерий внутренних органов. Данное действие приводит к улучшению кровотока.
Антиагреганты и антикоагулянты
Антиагреганты на подавление объединения эритроцитов и тромбоцитов. Склеивание и соединение (агрегация) приводят к сгущению крови, что чревато образованием тромбов и бляшек. Антиагреганты оставляют тромбоциты и эритроциты отдельными кровяными телами, препятствуя их соединению. Также обладают противогипертензивным эффектом.
Антикоагулянты замедляют рост тромбина в крови и протромбина в печени. Данные ферменты способствуют свертываемости крови. Чем меньшее количество вырабатывается, тем жиже кровь. Средства антикоагулянтного действия отличаются степенью всасывания, механизмом действия и длительностью выведения из организма.
Венотоники
Венопротекторные и венотонизирующие препараты оказывают комплексное воздействие:
Венотоники широко используются для профилактики сердечных и сосудистых заболеваний. При комплексном лечении используются в качестве вспомогательных средств.
Причины болезней сосудов
Кровеносная система является уникальной структурой человеческого организма. В основу входит сердце, которое перекачивает кровь. Из кровеносных сосудов образуется сеть так называемых полых трубок, которые окутывают тело. Сокращение сосудистых стенок создает давление, посредством которого обеспечивается циркуляция крови. Здоровая сосудистая система помогает справиться с любыми стрессами и нагрузками.
Почему снижается прочность кровеносных сосудов и нарушается система кровоснабжения? Среди основных причин следует выделить:
Не стоит упускать из вида такую причину развития сосудистых заболеваний, как наследственная предрасположенность. Функциональные и структурные сосудистые нарушения формируются еще в период внутриутробного развития. Недостаточность надпочечников и дисплазия соединительной ткани передаются по наследству. Данные процессы чреваты развитием варикозного расширения вен и иным заболеваниям сосудистых структур (атеросклероз, тромбофлебит, артериальная гипертензия и пр.).
Рейтинг препаратов для сосудов
Чтобы читателю было проще определить, какие препараты для сосудов самые лучшие, мы предлагаем следующий рейтинг.
№1 – «Актовегин» (таблетки)
Таблетки, покрытые оболочкой, разработаны на основе депротеинизированного гемодеривата крови телят для активизации обменных процессов в тканях, улучшения трофики и стимуляции восстановительных процессов.
Антигипоксант «Актовегин» оказывает следующие эффекты:
Таблетки «Актовегин» устраняют симптомы сосудистых нарушений через 30 минут после приема. Максимальный эффект достигается через 2-6 часов после перорального применения.
Входит в число лучших лекарств для сосудов мозга, т. к. состоит исключительно из физиологических веществ, обычно присутствующих в организме. Несмотря на это, перед началом приема препарата следует проконсультироваться с врачом.
Производитель: Takeda [Такеда], Россия
№2 – «Актовегин» (раствор для инъекций)
Инъекции «Актовегин» считаются лучшим лекарством для сосудов благодаря тому, что оказывает комплексное воздействие: метаболическое (активирует обменные процессы), микроциркуляторное (увеличивает скорость капиллярного тока) и нейропротекторное (предотвращает гибель клеточных структур).
Назначается при когнитивных нарушениях, дисфункциях системы периферического кровоснабжения и диабетических полиневропатиях. Препарат может вызвать анафилактическую реакцию, поэтому предварительный тест на чувствительность является обязательным.
Производитель: Takeda [Такеда], Австрия
№3 – «Цераксон» (раствор для внутривенного применения)
«Цераксон» является лучшим препаратом для сосудов, учитывая отзывы. Ноотроп разработан на основе цитиколина. Направлен на восстановление поврежденных клеточных мембран, ингибирование действия фосфолипазы и остановку избыточного образования свободных радикалов. Воздействует на механизмы апоптоза, предотвращая гибель клеточных структур.
Инъекции «Цераксона» назначаются в остром периоде инсульта для уменьшения объема поражения тканей мозга. В случае черепно-мозговой травмы позволяет уменьшить длительность посттравматической комы. Раствор для внутривенного введения особенно эффективен при лечении двигательных и чувствительных неврологических нарушениях сосудистой и дегенеративной этиологии.
Производитель: Ferrer Internacional [Феррер Интернейшенал], Испания
№4 – «Церетон» (капсулированная форма)
Ноотропный препарат разработан на основе холина альфосцерата. Холиномиметик центрального действия находится в первых рядах рейтинга лучших препаратов для сосудов головы.
Особенности капсул «Церетон»:
Препарат «Церетон» положительно воздействует на поведенческие и познавательные реакции пациентов, страдающих сосудистыми заболеваниями головного мозга. Преимущество заключается в отсутствии мутагенного и тератогенного действия. Является лучшим лекарством для чистки сосудов.
Производитель: Сотекс ФармФирма, Россия
№5 – «Глиатилин» (капсулы)
Лучший препарат для сосудов головы разработан на основе холина альфосцерата. Холиномиметик центрального действия воздействует на рецепторы центральной нервной системы, обеспечивая передачу нервных импульсов и улучшая их функцию.
Показано ноотропное средство в следующих случаях:
Среди побочных реакций чаще всего возникает тошнота. Принимать капсулы «Глиатилин» не рекомендуется беременным и кормящим женщинам.
Производитель: Italfarmaco [Италфармако], Россия
№6 – «Мексидол» (таблетированная форма и раствор для инъекций)
Антиоксидантный препарат предназначен для лечения патологий нервной системы. Таблетки «Мексидол» разработаны на основе этилметилгидроксипиридина сукцината.
Ингибитор свободнорадикальных процессов обладает анксиолитическим, противосудорожным и ноотропным действием. Лучший препарат для сосудов головного мозга повышает восприимчивость организма к негативному действию таких факторов, как ишемия, гипоксия, шок и пр. Преимуществом является улучшение процессов метаболизма и кровоснабжения головного мозга. Гиполипидные таблетки также уменьшают содержание общего холестерина в крови.
Раствор «Мексидола» вводится капельно или струйно. Передозировка не вызывает серьезных нарушений. Проявляется в виде бессонницы или сонливости.
Производитель: Мир-Фарм, Россия
Производитель: Фармасофт, Россия
№7 – «Милдронат» (капсулы)
Входит в рейтинг лучших препаратов для сосудов головного мозга благодаря комплексному воздействию. Метаболическое лекарственное средство содержит в составе мельдония дигидрат (действующее вещество). Препарат представляет собой структурный аналог вещества, находящегося в каждой клетке человеческого организма (гамма-бутиробетаина).
Рекомендуется использовать при повышенной нагрузке для восстановления равновесия между потребностью клеток в кислороде и его доставкой. Препарат оказывает тонизирующее влияние и повышает устойчивость организма к нагрузкам.
Производитель: Grindex [Гриндекс], Латвия
№8 – «Ноопепт» (таблетки)
Ноотропный препарат, обладающий нейропротективными свойствами. Улучшает память и способность к обучению. Лучшие таблетки для сосудов действуют на все фазы процессинга:
Предотвращает развитие амнезии, которая может быть вызвана электрошоком. «Ноопепт» уменьшает объем очага при тромботической модели инсульта и предотвращает гибель нейронов.
Производитель: Фармстандарт-Лексредства, Россия
№9 – «Пантогам» (таблетки)
Ноотропное лекарственное средство противосудорожного действия стоит на девятом месте самых лучших препаратов для сосудов головы. Способствует повышению устойчивости головного мозга к влиянию токсических веществ, обладает умеренным седативным действием и мягким стимулирующим эффектом. Активизирует физическую и умственную работоспособность.
Часто назначается после отмены этанола и при хронической алкогольной интоксикации. Обладает выраженным пролонгированным действием.
Производитель: Пик-Фарма, Россия
№10 – «Пикамилон» (таблетки)
Ноотропное средство расширяет сосуды головного мозга. Оказывает выраженное психостимулирующее и транквилизирующее действие. Является лучшим лекарством для сосудов головного мозга благодаря тому, что оказывает комплексное действие – нормализует метаболизм и восстанавливает мозговое кровообращение.
Назначается при депрессивных расстройствах в пожилом возрасте, при астении и цереброваскулярной недостаточности. Улучшает состояние при страхе, тревогах и чрезмерной раздражительности. Используется для проведения комплексной терапии при алкогольной интоксикации.
Производитель: Фармстандарт-Лексредства, Россия
№11 – «Пирацетам» (капсулы)
Ноотропный препарат оказывает положительное влияние на кровообращение мозга и обменные процессы. Также «Пирацетам» обладает следующим действием:
Производитель: Озон ООО, Россия
№12 – «Бетасерк» (таблетки)
Препарат гистамина улучшает микроциркуляцию лабиринта. Назначается при нарушениях со стороны вестибулярного аппарата. Расширяет прекапилляры, облегчая микроциркуляцию.
Препарат для сосудов головы является самым лучшим для лечения лабиринтных нарушений, вестибулярного неврита, доброкачественного позиционного нарушения. Эффективно борется с атеросклерозом сосудов головного мозга в комплексе с другими препаратами.
Производитель: Верофарм, Россия
№13 – «Вертран» (таблетки)
Производитель: Belupo [Белупо], Республика Хорватия
Назначается для лечения болезни Меньера, при водянке лабиринта внутреннего уха и при вестибулярных нарушениях. Хорошее лекарство для сосудов при посттравматической энцефалопатии и вертебробазилярной недостаточности.
№14 – «Фезам» (капсулы)
Препарат для улучшения метаболизма и кровообращения головного мозга. Ноотропное средство обладает выраженным сосудорасширяющим и антигипоксическим эффектом.
Разработан на основе циннаризина и пирацетама. Показан при недостаточности мозгового кровообращения, интоксикации и заболеваниях ЦНТ. Также рекомендован для лечения после черепно-мозговых травм, астенического синдрома, для профилактики кинетозов и мигрени.
Производитель: Балканфарма, Болгария
№15 – «Кавинтон» (таблетки)
Производитель: Gedeon Richter [Гедеон Рихтер], Австрия
Выводы
Ознакомившись с предложенным рейтингом, читатель сможет выбрать лучшие таблетки для сердца и сосудов. Перед покупкой рекомендуется проконсультироваться с врачом и изучить инструкцию по применению.
Только опытный специалист знает, какой препарат лучше для сосудов головного мозга, а какой способствует нормализации реологических свойств крови (преимущественно вязкости). Мы не рекомендуем заниматься самолечением. Любой препарат должен быть подобран с учетом результатов проведенных обследований.
Тромболитических средств что это
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Москва
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича», Москва, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича», Москва, Россия
Тромболитическая терапия ишемического инсульта
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(12-2): 4-14
Гусев Е. И., Мартынов М. Ю., Ясаманова А. Н., Никонов А. А., Маркин С. С., Семенов A. M. Тромболитическая терапия ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(12-2):4-14.
Gusev E I, Martynov M Iu, Iasamanova A N, Nikonov A A, Markin S S, Semenov A M. Thrombolytic therapy of ischemic stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(12-2):4-14.
https://doi.org/10.17116/jnevro20181181224
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Москва
Реперфузионная терапия является одним из основных направлений лечения ишемического инсульта (ИИ). Первые исследования эффективности тромболитических препаратов при ИИ начались с применения стрептокиназы и фибринолизина в конце 50-х — начале 60-х годов ХХ века в Северной Америке, Советском Союзе и Европе. В дальнейшем, после создания рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, тромболитическая терапия стала одним из основных методов реперфузии при ИИ, инфаркте миокарда и других острых сосудистых поражениях. Затем на основе рекомбинантного тканевого активатора плазминогена были созданы его модифицированные варианты, отличающиеся временем полувыведения, фибрин-селективностью и болюсным введением. Другой группой тромболитических препаратов являются производные растительного и животного мира — внешние активаторы плазминогена, из которых наиболее активно применяются стрептокиназа, стафилокиназа и десмотеплаза. Эти препараты не являются структурной частью человеческого организма, и преодоление иммуногенности при одновременном сохранении фибринолитической активности и фибрин-специфичности — одна из основных задач при внедрении их в клиническую практику.
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Москва
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича», Москва, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича», Москва, Россия
Ишемический инсульт (ИИ) — одна из ведущих причин смертности и инвалидизации во всем мире [1]. Основным направлением ведения больных в первые часы ИИ является восстановление кровотока, в частности тромболитическая терапия (ТЛТ) [2].
Клиническое применение тромболитических препаратов началось с терапии стрептокиназой острого инфаркта миокарда (ОИМ) [3]. В Советском Союзе первые результаты лечения ОИМ фибринолизином были опубликованы в 1962 г. Е.И. Чазовым и Г.В. Андреенко [4]. При И.И. первый опыт применения тромболитических препаратов был опубликован в США в 1958 г. [5]. У 3 больных с окклюзией в бассейне внутренней сонной артерии через 6—18 ч после развития симптоматики внутривенно вводился фибринолизин в дозах 50 000—100 000 Е.Д. Полная или частичная реканализация и незначительное уменьшение очаговых симптомов наступили у 2 больных. В Советском Союзе ТЛТ при ИИ была начата в первой половине 60-х годов во 2-м Московском [6] и в Свердловском [7, 8] медицинских институтах, а также в НИИ неврологии АМН СССР сочетанием фибринолизина с гепарином [9, 10]. В этих исследованиях была показана эффективность применения фибринолизин-гепариновой смеси в первые 3—6 ч от начала ИИ, в том числе на догоспитальном этапе, и определены основные показания/противопоказания к фибринолитической терапии (табл. 1).
Таблица 1. Показания и противопоказания к применению фибринолизин-гепариновой смеси при ИИ [6—10]* Примечание. * — фибринолизин-гепариновая смесь вводилась внутривенно капельно на догоспитальном этапе (скорая медицинская помощь или на дому) в дозировке: фибринолизин — 20 000 ЕД, гепарин — 10 000 ЕД; в условиях стационара: фибринолизин — 20 000—30 000 ЕД, гепарин — 10 000—15 000 ЕД. В то же время широкое клиническое внедрение ТЛТ было отложено вследствие отсутствия точной диагностики характера церебрального инсульта и значительной частоты геморрагических осложнений.
Новый этап в развитии ТЛТ при ИИ начался с внедрения в клиническую практику рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (ТАП) [11, 12] в сочетании с КТ/МРТ-диагностикой характера инсульта. В настоящее время частота ТЛТ в Европе и Северной Америке составляет 5—15% [13, 14]. Также расширяется число тромболитических процедур, проведенных на догоспитальном этапе в машинах скорой медицинской помощи [15] и у пациентов старшего возраста [16]. В Российской Федерации число ТЛТ при ИИ в 2017 г. превысило 13 500 процедур [17], а, по данным Департамента здравоохранения, за первые 6 мес 2018 г. в Москве ТЛТ была проведена 18,7% больных с ИИ, поступивших в первые 4,5 ч заболевания в специализированные сосудистые центры.
Классификация тромболитических препаратов и механизмы действия
В настоящее время выделяют следующие группы тромболитических препаратов:
I. Препараты, оказывающие прямое протеолитическое действие на фибрин: активированный человеческий плазмин (фибринолизин) и его модифицированные формы: миниплазмин, микроплазмин, дельта-плазмин и др.
II. Препараты, активирующие образование плазмина из плазминогена: внутренние и внешние активаторы плазминогена.
III. Препараты, включающие комбинации плазмина с активаторами плазминогена.
Механизм активации плазминогена
Для фибринолиза необходима активация плазминогена до плазмина, которая осуществляется посредством расщепления связи в плазминогене между аргинином (Arg-561) и валином (Val-562) [18]. Расщепление этой связи достигается активаторами плазминогена. В случае с ТАП сначала образуется комплекс ТАП—фибрин, на котором фиксируется плазминоген. Образование тройного комплекса ТАП—фибрин—плазминоген является сигнальным механизмом для активации плазминогена и превращения его в плазмин [19].
Скорость активации плазминогена в значительной степени зависит от третичной структуры молекулы плазминогена и доступности лизиновых окончаний фибрина [20—22]. Молекула плазминогена может иметь закрытую третичную структуру в виде спиралевидной α-конформации — Glu-плазминоген, которая является основной в кровотоке и устойчивой к активаторам [20, 23]. При контакте плазминогена с интактным фибрином в тромбе происходит отщепление N-концевого участка молекулы плазминогена и образование частично активной переходной формы с β-конформацией [24, 25]. Исходно β-плазминоген обладает незначительной фибринолитической активностью, однако, вступая в контакт с лизиновыми окончаниями молекулы фибрина, переходит в активный Lys-плазминоген с открытой γ-конформацией [23, 24, 26]. По мере нарастания фибринолиза увеличивается количество лизиновых окончаний на фрагментах фибрина, что способствует еще большей активации плазминогена, его активному превращению в плазмин и соответствующему усилению фибринолиза [27].
Внутренние активаторы плазминогена
Основными внутренними активаторами плазминогена являются тканевой и урокиназный активаторы. Тромболитический эффект ТАП (исходное название — фиброкиназа) был установлен в конце 40-х годов XX века [28, 29]. В 1979 г. был выделен высокоочищенный ТАП [30], затем клонирован ген и синтезирован рекомбинантный вариант [31]. В последующем были созданы модифицированные варианты ТАП, отличающиеся временем полувыведения, фибрин-селективностью и возможностью болюсного введения (табл. 2).
Таблица 2. Рекомбинантный ТАП и его производные Примечание. * — разрешено клиническое применение; # — проводятся экспериментальные и/или клинические исследования. F — пальцевой домен, G — домен, гомологичный ростовому фактору, K1, K2 — подковообразные 1 и 2 и P — протеазный домен.
Исходно молекула ТАП является одноцепочечной и состоит из 527 аминокислот с 5 функционально значимыми областями — доменами (см. табл. 2, 3)
Таблица 3. Функциональные области (домены) молекулы ТАП [31—39]. При ограниченном протеолизе связи Arg275—Ile276 (аргинин—изолейцин) образуется двухцепочечная молекула с 4 доменами на α-цепи и одним доменом на β-цепи [40]. В присутствии фибрина вследствие эффекта аллостерической регуляции обе молекулы имеют одинаковую активность [41].
В организме ТАП фоново секретируется клетками сосудистого эндотелия, обеспечивая атромбогенность сосудистой стенки. При развитии тромбоза первоначальное взаимодействие ТАП с фибрином происходит при активации F-домена с последующим участием К2-домена, с которым связываются вновь образуемые лизиновые окончания фибрина (см. табл. 3). В результате плазмин из плазминогена в основном образуется на поверхности фибрина, что обусловливает его фибрин-селективность, преимущественное локальное тромболитическое действие и незначительное системное влияние на гемостаз [42, 43].
Наряду с эндотелием ТАП вырабатывается в других органах и тканях, что обусловливает его системное действие. ТАП выполняет сигнальные, регуляторные и иные функции, влияя на пластичность, процессы роста и ветвления нейронов и глиальных клеток и на локальный кровоток. В головном мозге его вырабатывают нейроны, макро- и микроглия и основным местом действия являются синапсы, в первую очередь гиппокампа и миндалины. ТАП взаимодействует с рецепторами к липопротеинам низкой плотности [33], к эпидермальному фактору роста [35], к фактору роста из тромбоцитов (PDGF) [37], тем самым участвуя в миграции клеток, ремоделировании тканей. Взаимодействие ТАП с NMDA-рецепторами, в частности с субъединицой N1, влияет на пластичность, в том числе на долгосрочное потенцирование и, следовательно, память, пространственную ориентацию и эмоциональное восприятие [38]. ТАП повышает проницаемость ГЭБ, усиливает экспрессию Е- и Р-селектинов и ICAM-1 с последующей миграцией лейкоцитов и воспалением в этой области [44, 45]. При повреждении аксонов он способствует их регенерации посредством протеолиза отложений фибрина [46]. С возрастом протеолитическая активность ТАП снижается, уменьшается его содержание в различных областях головного мозга, что может способствовать ухудшению пространственной ориентации, снижению памяти и другим расстройствам [47]. Возрастающее внимание в последние годы уделяется участию ТАП в регуляции локального кровотока с обеспечением физиологической адаптации кровотока под функциональное состояние и потребности определенных областей головного мозга [48].
По данным ряда экспериментальных исследований, высокие концентрации экзогенного ТАП, которые, в частности, отмечаются при ТЛТ, могут способствовать активации NMDA-рецепторов и эксайтотоксическому повреждению нейронов [49]. Эти данные подтверждаются тем, что блокирование моноклональными антителами взаимодействия ТАП с NMDA-рецепторами уменьшает объем ишемического повреждения и продлевает терапевтическое окно [50].
Клиническое применение ТАП
Впервые клиническая эффективность рекомбинантного ТАП — альтеплазы — была показана при ОИМ [51]. В 1993 г. T. Yamaguchi и соавт. [52] продемонстрировали его эффективность в первые 6 ч ИИ полушарной локализации. В 1995 г. были опубликованы результаты многоцентровых исследований альтеплазы при ИИ в США и в Европе [11, 12]. К настоящему времени эффективность системного введения альтеплазы в первые 4,5 ч ИИ в дозах 0,6—0,9 мг/кг подтверждена международными клиническими исследованиями и отражена в национальных рекомендациях [53, 54]. Результаты метаанализа многоцентровых рандомизированных исследований показывают, что назначение ТАП в первые 6 ч, и особенно в первые 3 ч, ИИ достоверно уменьшает число больных с неудовлетворительным функциональным восстановлением или с летальным исходом [2].
Несмотря на высокую тромболитическую активность и эффективность в восстановлении кровотока и улучшении функционального исхода, необходимость длительного капельного внутривенного введения, особенно в условиях ограниченного времени [55], а также возможность нейротоксического эффекта обусловливают интерес к разработке новых тромболитических препаратов на основе ТАП (см. табл. 2).
Тенектеплаза
К настоящему времени по результатам клинических исследований Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США (англ.: Food and Drug Administration — FDA) разрешило применение тенектеплазы при ОИМ (см. табл. 2) [56]. При И.И. наиболее крупное исследование тенектеплазы в сравнении с альтеплазой в первые 4,5 ч ИИ было завершено в 2016 г. (табл. 4)
Таблица 4. Сравнительный анализ тенектеплазы и альтеплазы в первые 4,5 ч ИИ Примечание. * — достоверно чаще в группе пациентов, получающих терапию тенектеплазой, чем в группе альтеплазы (р=0,040; ОШ=3,16, 95% ДИ 1,04—9,75); # — достоверно чаще в группе тенектеплазы, чем в группе альтеплазы (р=0,038; ОШ=1,28, 95% ДИ 1,01—1,61. ВМ — внутримозговая. [57]. Его данные показали, что при нетяжелом ИИ тенектеплаза в дозе 0,4 мг/кг не уступает по эффективности и безопасности альтеплазе. Аналогичные результаты (см. табл. 4) были получены при назначении тенектеплазы, больным с более тяжелым инсультом [58]. Кроме того, в группе пациентов, получающих тенектеплазу, достоверно более часто отмечалось восстановление функциональной активности до 0—1 балла по модифицированной шкале Рэнкина (англ.: Modified Rankin scalе — mRS) [58]. Изучение эффективности различных доз тенектеплазы при ИИ средней тяжести показало, что наиболее эффективной является доза 0,25 мг/кг (табл. 4) [59]. В этом же исследовании было установлено, что назначение тенектеплазы сопровождалось лучшей динамикой по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS) в первые сутки заболевания. В метаанализе [60] двух исследований более частая реканализация артерии и лучшая динамика по шкале NIHSS в первые 24 ч, а также исход к 90-м суткам по mRS достоверно чаще наблюдались в группе с тенектеплазой (76 больных, 0,25 мг/кг) по сравнению с альтеплазой (71 больной). По данным B. Campbell и соавт. [61], применение тенектеплазы приводило к лучшему восстановлению перфузии по сравнению с альтеплазой. В то же время объединенный анализ нескольких исследований [62], в которых оценивалось восстановление КТ-перфузии, не выявил достоверных различий между группами с тенектеплазой (36 больных) и альтеплазой (37 больных).
Ретеплаза
Ретеплаза также относится к тромболитическим препаратам III поколения и является укороченным вариантом ТАП, в котором удалены домены F, G и K1 (см. табл. 2). Это увеличивает время полувыведения и позволяет болюсное введение, но одновременно уменьшает сродство к фибриногену и фибринолитическую активность препарата. После окончания в 1995—1997 гг. сравнительных исследований с альтеплазой [63, 64] и стрептокиназой [65] препарат был разрешен FDA для лечения ОИМ. При И.И. выполнено одно сравнительное исследование [66], в котором была показана не меньшая эффективность ретеплазы по сравнению с альтеплазой в уменьшении неврологических симптомов по шкалам NIHSS, mRS и индексу Бартел к 30-м суткам у больных с инсультом средней тяжести (по NIHSS 13,7±6,2 балла).
Внешние (непрямые) активаторы плазминогена
Другой группой препаратов, применяемых для ТЛТ при ОИМ и ИИ, являются внешние активаторы плазминогена. Внешние активаторы плазминогена не являются структурной частью человеческого организма, изначально имеют узкую направленность действия (лизис или препятствие свертыванию крови) и поэтому практически не участвуют в сигнальных, регуляторных и иных реакциях в организме человека. В то же время, будучи чужеродными белками, они иммуногенны, и преодоление иммуногенности при одновременном сохранении фибринолитической активности является одной из основных задач при внедрении их в клиническую практику. Фибринолитический эффект установлен у ряда растений, микроорганизмов и других представителей животного и растительного мира [67], однако в клинической практике применяются лишь единичные из них, в частности стрептокиназа, стафилокиназа и десмотеплаза.
Стрептокиназа
Первыми гемолитический эффект стрептококка отметили W. Tillett и R. Garner [68] в 1933 г. В последующем был выделен наиболее гемолитически активный штамм — H46A [69]. Клонирование гена [70] позволило создавать рекомбинантные варианты стрептокиназы.
Стрептокиназа активирует плазминоген посредством образования комплекса стрептокиназа—плазминоген, что сопровождается конформационным изменением последнего и его активацией [71]. Стрептокиназа — один из первых препаратов, который начал применяться для ТЛТ при ОИМ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [3, 72, 73] и показал высокую эффективность в восстановлении кровотока. Одновременно наряду с хорошим тромболитическим эффектом было отмечено выраженное системное влияние на гемостаз. При И.И. выполнено три многоцентровых исследования [74—76]. В каждом из них, включая метаанализ [77], было показано, что назначение стрептокиназы в дозе 1,5 млн ЕД, несмотря на тенденцию к улучшению функционального исхода по индексу Бартел и шкале mRS к 180-м суткам, достоверно увеличивало частоту неблагоприятного исхода на 10-е и 90-е сутки и частоту внутричерепных кровоизлияний, в том числе с летальным исходом (табл. 5).
Таблица 5. Метаанализ применения стрептокиназы при ИИ [78] Примечания. * — достоверно чаще, чем в группе сравнения (р Результаты этих исследований в сочетании с иммуногенностью стрептокиназы, выраженным системным действием на гемостаз и отсутствием фибрин-селективности явились причинами, ограничивающими ее широкое применение. В последние десятилетия проводятся исследования с целью уменьшения иммуногенного действия стрептокиназы и системного влияния на гемостаз, однако основным препятствием является частичное перекрытие областей на ее молекуле, регулирующих тромболитическую активность, иммуногенность и стабильность [78].
Стафилокиназа
Активирующее действие стафилокиназы на плазминоген было установлено C. Lack [79]. В 80-е годы после клонирования гена [80] была создана рекомбинантная стафилокиназа [81]. В последующем проводилось ее усовершенствование с целью уменьшения иммуногенности и увеличения времени полувыведения [82—84]. В Российской Федерации была создана рекомбинантная неиммуногенная стафилокиназа (фортеплаза, патент RU 2448158 С1, 20.04.12). В отличие от нативной стафилокиназы в неиммуногенной стафилокиназе заменены 3 аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе, что практически нивелировало иммуногенность и одновременно увеличило в 1,7 раза скорость образования комплекса плазминоген—неиммуногенная стафилокиназа по сравнению с исходным комплексом плазминоген—нативная стафилокиназа [85].
Стафилокиназа относится к группе высокофибрин-селективных тромболитиков III поколения. Молекула стафилокиназы образует с плазминогеном стехиометрический комплекс в соотношении 1:1, который активируется следовыми количествами плазмина [86]. Основной механизм высокой фибрин-селективности стафилокиназы заключается в том, что она реагирует только с γ-плазминогеном, т. е. с находящимся в тромбе, и не связывается с α- и β-плазминогеном [87]. Дополнительный механизм фибрин-селективности обусловлен различием скоростей нейтрализации комплекса плазмин—стафилокиназа α2-антиплазмином в плазме и на поверхности тромба. В плазме этот процесс протекает гораздо быстрее (до 100 раз), чем на поверхности тромба. Кроме того, после растворения фибринового сгустка комплекс стафилокиназа—плазмин под влиянием α2-антиплазмина быстро диссоциирует на стафилокиназу и плазмин и поэтому не имеет системного действия на гемостаз и содержание фибриногена [88].
Выполненное в 1995 г. в Бельгии сравнительное многоцентровое исследование рекомбинантной стафилокиназы при ОИМ показало ее тромболитический эффект, не уступающий альтеплазе, при выраженном фибринсохраняющем действии, отсутствии избыточного потребления α2-антиплазмина и системной активации плазминогена [89]. Уровень фибриногена, α2-антиплазмина и плазминогена через 90 мин после введения стафилокиназы не изменился и достоверно (р 
Таблица 6. Результаты сравнительного исследования рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы и тенектеплазы при ОИМ [91] Примечание. * — достоверно реже, чем в группе с тенектеплазой (р=0,017; ОШ=0,35, 95% ДИ 0,15—0,81). Кроме того, была подтверждена высокая фибрин-селективность препарата, что нашло отражение в достоверно меньшей частоте малых, не требовавших переливания крови, кровотечений при одинаковой частоте больших кровотечений (см. табл. 6).
При ИИ было проведено несколько экспериментальных сравнительных исследований стафилокиназы и альтеплазы, которые показали не меньшую эффективность стафилокиназы в уменьшении очага ишемического повреждения при достоверно более выраженном фибринсохраняющем эффекте [91]. В настоящее время в Российской Федерации проводится многоцентровое исследование эффективности рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы и альтеплазы в первые 4,5 ч ИИ с критериями включения, совпадающими с показаниями для назначения альтеплазы при ИИ 2, 3 (табл. 7).
Таблица 7. Критерии включения и конечные точки в сравнительном исследовании рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы и альтеплазы при ИИ [93, 94] Примечание. СНЯ — серьезные нежелательные явления; НЯ — нежелательные явления.
Десмотеплаза
Фибринолитический эффект слюны летучей мыши D. Rotundus был выявлен в 1932 г. [92]. В последующем было установлено, что вещество, содержащееся в слюне — десмотеплаза (десмокиназа), является активатором плазминогена [93]. Десмотеплаза имеет более высокое сродство к фибрину и более эффективно лизирует сгустки крови, чем стрептокиназа или урокиназа [94]. Из 4 вариантов молекулы десмотеплазы наиболее активной является DSPAα1 [95], которая структурно близка к ТАП, отличаясь лишь отсутствием домена К1.
Особенностью DSPAα1 является очень низкая фоновая способность активировать плазминоген, которая более чем в 100 тыс. раз усиливается при контакте с фибрином. Фибрин-селективность DSPAα1 в 180 раз превосходит фибрин-селективность ТАП. Другой особенностью DSPAα1 является продолжительное время полувыведения (до 150 мин), что позволяет однократное болюсное введение всей дозы. В экспериментальных исследованиях была показана бо́льшая эффективность DSPAα1 по сравнению с ТАП в растворении тромбов, в том числе в венечных артериях, при одновременном отсутствии системного действия на гемостаз и уровень фибриногена [96].
Было выполнено 6 многоцентровых плацебо-контролируемых исследований [97—102], в которых изучалась эффективность десмотеплазы в дозах 70—125 мг/кг через 3—9 ч после развития ИИ. В целом, несмотря на гетерогенность включенных больных, при метаанализе было показано, что назначение десмотеплазы сопровождалось лучшим восстановлением кровотока, чем в группе плацебо, но не улучшало функциональный исход [103]. Отсутствие клинического эффекта может быть связано с отсутствием пенумбры позднее 4,5—6,0 ч, вследствие чего улучшение кровотока не сопровождается восстановлением неврологических функций. Важным аспектом действия десмотеплазы было отсутствие различий в частоте внутричерепных и ВМ кровоизлияний с группой плацебо, что позволяет сделать заключение об избирательном действии на гемостаз и высокой фибрин-селективности препарата.
Заключение
Несмотря на более чем полувековой процесс изучения тромболитических препаратов, в клинической практике применяется лишь несколько из них. Это обусловливает важность дальнейшей разработки и внедрения в практическую деятельность новых тромболитических препаратов с высокой фибрин-селективностью, отсутствующим/минимальным системным действием на гемостаз, повышенной устойчивостью к ингибиторам активатора плазминогена, продолжительным временем полувыведения и болюсным введением.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.