Тромбоэмболические осложнения что это
Тромбоэмболические осложнения
В здоровом организме венозная кровь перемещается от нижних конечностей к правым отделам сердца, а затем из правого желудочка по легочной артерии течет в легкие, насыщаясь кислородом и превращаясь в артериальную. Из левого желудочка артериальная кровь снова поступает к периферическим органам. Если просвет глубокой вены будет хотя бы частично перекрыт тромбом, то это резко затруднит отток крови от нижних конечностей. Поэтому основное проявление глубокого венозного тромбоза — это отек нижней конечности. В зависимости от месторасположения тромба, развивается отек лодыжки, голени или бедра.
В некоторых случаях тромбоз глубоких вен нижних конечностей протекает бессимптомно (без боли и отеков): тромб перекрывает просвет вены лишь частично и не вызывает внезапного затруднения оттока. Но и такие тромбы чрезвычайно опасны — они могут оторваться и попасть в легкие, что грозит серьезным осложнением под названием тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
Таким образом, тромбоэмболия не является отдельным заболеванием; это лишь следствие различных патологических процессов, в результате которых в просвете артерий или вен образуются тромбы.
Рисунок 1. Тромбоэмболия легочной артерии
ТЭЛА — самое опасное осложнение венозного тромбоза. Она заключается в отрыве части тромба и ее последующим перемещением с током крови через правые отделы сердца в легочную артерию. При этом оторвавшаяся часть тромба превращается в эмбол, закупоривающий просвет легочной артерии. Циркуляция крови в легких нарушается, у пациента развивается острая сердечная и дыхательная недостаточность.
Рисунок 2. Нарушение кровообращения при ТЭЛА
До недавнего времени ранняя диагностика бессимптомных тромбозов была затруднена. Это наверняка являлось одной из причин высокой смертности от инфарктов и инсультов, так как необнаруженный ранее тромб со временем отрывался от места его образования, и по кровяному руслу попадал в сосуды, питающие мозг или сердце. Сегодня даже в экстренных клинических случаях доступны лабораторные методы быстрой диагностики тромбоза — так называемые «экспресс-тесты».
Один из самых информативных экспресс-тестов — это определение концентрации в крови Д-димеров. Как только в сосудистом русле формируется какой-либо тромб, в крови сразу же запускается процесс его растворения — фибринолиз. При этом особое вещество (плазмин) начинает медленно разрушать белок фибрин, являющийся основой тромба. Д-димер — один из основных продуктов расщепления фибрина. Следовательно, если в сосудистом русле сформируется тромб, то независимо от его локализации, объема и причины образования в крови незамедлительно начнет повышаться и уровень Д-димеров.
Рисунок 2. Принципы теста на D-димеры
Венозные тромбоэмболические осложнения: смена парадигмы в профилактике и лечении
Обзор симпозиума «ВТЭО: где мы сегодня и куда движемся?», прошедшего в рамках XIII Съезда хирургов России 8-10 сентября 2021.
Самая насущная тема последнего года – Covid – не прошла стороной и XIII Съезд хирургов России. Известно, что коронавирусная инфекция является причиной тяжелой гипоксемии и респираторного дистресс-синдрома, что приводит к развитию коагулопатии и формированию тромбоза в артериях и венах мелкого калибра. Кроме того, Covid-19 увеличивает риск развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Среди таких пациентов также регистрируется высокая частота венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) с преобладанием случаев легочной эмболии. Эта тема была подробно представлена в рамках сателлитного симпозиума «ВТЭО: где мы сегодня и куда движемся?» на первом докладе Кириенко А.И., д.м.н., профессора кафедры факультетской хирургии РНИМУ им. Пирогова и Почетного президента Ассоциации флебологов России (АФР).
Профессор Кириенко сформулировал шесть вопросов, ответы на которые необходимо знать для правильного ведения пациентов с ВТЭО и Covid-19: целесообразность профилактики, необходимость применения антикоагулянтов, а также принципы выбора препарата, дозы, способа контроля и длительности терапии. Рекомендации Минздрава способны дать ответ лишь на некоторые из этих вопросов: всем госпитализированным пациентам с Covid, не имеющим противопоказаний, а также амбулаторным пациентам с высоким риском тромбоза, должны назначаться низкомолекулярные гепарины (НМГ); особые показания перечислены к применению фондапаринукса – это низкий уровень тромбоцитов и иммунная тромбоцитопения. Место пероральных антикоагулянтов (ПОАК) прежде всего представлено продленной профилактикой ВТЭО после выписки пациента, однако при неприемлемых лекарственных взаимодействиях, а также при тяжелой форме Covid, рекомендуется переход на лечебные дозы НМГ. К ограничениям такой терапии стоит отнести необходимость парентерального введения и подбора дозы, сложность в самостоятельном использовании, риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и стоимость лечения, которая на порядок превышает таковую у ПОАК и на несколько порядков в сравнении с варфарином, который, однако, не избавлен от ряда других сложностей, характерных для НМГ.
Следующей частью симпозиума стал доклад Сокуренко Г.Ю., д.м.н., главного врача клиники №2 Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. Никифорова. Свое выступление Герман Юрьевич начал с напоминания о роли антикоагулянтной терапии в общих масштабах здравоохранения – со времен появления гепарина в начале XX века антикоагулянты спасли миллионы жизней, но в то же время они принадлежат к одной из наиболее опасных групп препаратов, по степени потенциального вреда уступая лишь химиотерапевтическим средствам, используемым в онкологии. Один из наиболее известных ангиологов, итальянский профессор Андреосси, рассуждая о соотношении пользы и риска при длительной антикоагулянтной терапии, постулировал, что эта польза частично нивелируется повышением риска значимых кровотечений, а также указывал, что риск ретромбоза возрастает после отмены антикоагулянтов, при этом пролонгация терапии свыше рекомендованных сроков лишь оттягивает наступление этого явления без снижения его риска после прекращения терапии. Это обуславливает важное значение лабораторного мониторинга, который требуется в том числе на фоне длительного приема ПОАК в виде измерения уровня D-димера, что отражено в одной из классических работ по этой теме Palareti et al., опубликованной в New England Journal of Medicine в 2006 году. Эти данные легли в основу как национальных, так и международных рекомендаций, в частности рекомендаций ACCP (American College of Chest Physicians) 2016 года.
Все представители группы ПОАК, ознаменовавшие новую эру антикоагулянтной терапии, показали свою эффективность и безопасность в целом ряде исследований, посвященных изучению как острой фазы, так и пролонгированному применению. В частности, результаты исследования AMPLIFY продемонстрировали схожий профиль эффективности апиксабана в сравнении с традиционной схемой лечения эноксапарин/варфарин при существенной разнице в безопасности: в группе апиксабана риск больших и клинически значимых кровотечений был на 58% ниже. В рамках исследования AMPLIFY-EXT также было изучено продлённое лечение препаратом, причем сразу в двух различных дозировках апиксабана (2,5 и 5 мг). Обе дозы антикоагулянта обладали сравнимой эффективностью, однако различались по показателям безопасности – апиксабан в дозе 2,5 мг был ассоциирован с меньшей частотой нежелательных событий и практически соответствовал таковой в группе плацебо.
В современных реалиях большое внимание уделяется не только рандомизированным клиническим испытаниям (РКИ), но и так называемым пост-маркетинговым наблюдательным исследованиям – данным реальной клинической практики. Главное различие в этих двух типах работ состоит в том, что в РКИ над пациентами осуществляется более строгий контроль и более тщательное наблюдение. Одно из таких крупных популяционных исследований, результаты которого опубликованы в Journal of Thrombosis and Haemostasis, сравнивало 2 группы пациентов, принимающих апиксабан или НМГ/варфарин. По данным этой работы были практически подтверждены результаты исследования AMPLIFY-EXT, что подчеркивает важную преемственность между РКИ и данными реальной клинической практики. Самый крупный регистр данных Optum Clininformatics Mart, накопленный за период 2003-2019, включает 34201 пациента, принимающих апиксабан, и 46007 пациентов, принимающих ривароксабан. Результаты анализа этого регистра указывают на то, что частота общего количества кровотечений и, в частности, не внутричерепных кровотечений, находится на более низком уровне у апиксабана в сравнении с ривароксабаном, при этом летальные исходы между группами не имели статистически значимой разницы.
О том, как меняются взгляды на лечение ВТЭО в эру ПОАК, а также о новых данных в клинических рекомендациях, рассказал Сучков И.А., д.м.н., профессор, главный внештатный сердечно-сосудистый хирург Рязанской области, Президент АФР.
Рекомендации ACCP разделяют длительность антикоагулянтной терапии на начальный этап (до 7 дней), длительную терапию (до 3 мес) и продленный вариант (который может иметь в том числе неопределенный срок с периодической оценкой пользы/риска). Оценка риска рецидива тромбозов и риска геморрагических осложнений является основной мерой, определяющей как длительность антикоагулянтной терапии, так и дозировку препаратов. При этом среди ПОАК только апиксабан и дабигатран показали снижение риска клинически значимых и больших кровотечений. Один из основных антикоагулянтов, с которым сравниваются ПОАК, варфарин, также обладает высоким терапевтическим потенциалом, однако требует значительной комплаентности ввиду необходимости постоянного контроля МНО, что не всегда соответствует реалиям клинической практики.
До недавнего времени имплантация кава-фильтров считалась золотым стандартом, но в клинических рекомендациях АФР четко отслеживается тенденция по сужению показаний к применению этих устройств. К настоящему времени они представлены лишь одним показанием – при проксимальных тромбозах глубоких вен (ТГВ) при наличии абсолютных противопоказаний к антикоагулянтной терапии. Такая тенденция была связана с осложнениями, ассоциированными с кава-фильтрами: миграция фильтра или его эмболизация, перелом страт и перфорация, синдром нижней полой вены, посттромбофлебитический синдром, ТГВ. Кроме того, непосредственное удаление кава-фильтра также несет за собой существенные риски вторичного тромбоза.
Наиболее актуальный европейский опыт лечения ВТЭО представлен в клинических рекомендациях ESVS 2021 года. В отношении диагностических мероприятий в них указывается, что при неспровоцированных ТГВ показано клиническое и специфичное полу обследование на наличие онкологических новообразований без рутинной подробной диагностики. Это связано с тем, что у таких пациентов удается выявить скрытое онкологическое заболевание только в 10%, в то время как избыточные диагностические мероприятия часто могут приводить к специфическим осложнениям. С определенными сомнениями в рекомендациях ESVS указывается вопрос о целесообразности назначения антикоагулянтной терапии при ТГВ голени. В своем докладе Игорь Александрович отметил, что своевременная терапия может оказаться эффективной как в отношении прогрессирования ТГВ, так и для реканализации вен, при этом длительность такой терапии должна составлять 3 месяца. В лечении тромбофлебита поверхностных вен (ТПВ) акцент сделан на применении профилактических доз фондапаринукса или НМГ в течение 45 дней, что также отражено и в отечественных рекомендациях, утвержденных Минздравом.
Профессор Сучков отметил исследования новых антикоагулянтов, направленных на разработку антагонистов фактора коагуляции XI и XIа, а также фактора XII, находящегося на стадии доклинических исследований. Также в докладе были озвучены основные нерешенные вопросы профилактики и лечения ТГВ, к которым можно отнести неопределенность в потенциальной пользе проведения скрининга на ТЭЛА, а также роль тромболизиса у пациентов с ТГВ, пользе и целесообразности катетерного тромболизиса при илиофеморальном тромбозе из-за неоднозначности выводов исследований CaVenT и ATTRACT, а также лечение дистальных форм ТГВ и ТПВ в контексте использования ПОАК, и, наконец, особенности антикоагулянтной терапии в лечении и профилактике ассоциированных с Covid ВТЭО.
В качестве завершающего доклада Андрияшкин В.В., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии № 1 РНИМУ им. Пирогова, выступил с представлением новой информации о лечении онкотромбозов. Пациенты этой группы сочетают в себе целый ряд факторов риска, связанных как со злокачественной опухолью, так и с общим состоянием пациента и применяемыми агрессивными методами лечения. Риск развития ВТЭО у этих пациентов по меньшей мере в 6 раз выше по сравнению с другими категориями больных по данным всех имеющихся регистров, а ВТЭО является второй по частоте причиной смерти. Последние тенденции в лечении и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА все больше уходят от хирургических методов в пользу консервативных – и даже имеющиеся показания к хирургическому лечению так или иначе связаны с назначением антикоагулянтной терапии.
Принципы ведения онкологических пациентов были заложены в рекомендациях ACCP 2016 года – использование НМГ считалось более предпочтительным в сравнении с антагонистами витамина К и ПОАК. Эти данные основывались на результатах исследования CLOT, в котором две группы пациентов лечили схемой далтепарин/варфарин или только далтепарином, где в последней было продемонстрировано почти двукратное снижение риска ТГВ и ТЭЛА. В то же время терапия НМГ обладает существенными ограничениями: парентеральный путь введения, сложность подбора дозы и высокая стоимость. Альтернатива в виде применения ПОАК еще в 2015 году не рекомендовалась Американским обществом клинической онкологии ввиду недостаточного количества данных и отсутствия антидота. Эта точка зрения была пересмотрена уже через 3 года в рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network), где было указано, что ПОАК являются приемлемой альтернативой терапии НМГ. Впоследствии 15-летний «золотой стандарт» лечения далтепарином был окончательно пересмотрен благодаря целому ряду исследований, посвященных изучению ПОАК – CARAVAGGIO и ADAM (апиксабан), HOKUSAI-VTE (эдоксабан) и SELECT-D (ривароксабан). Среди них по риску больших кровотечений особенно выделяется апиксабан, ставший наиболее предпочтительным ПОАК в контексте профиля безопасности.
Появление ПОАК произвело революцию в области лечения и профилактики рецидивов ВТЭО у самых разных групп пациентов. Последние международные и российские клинические рекомендации все чаще позволяют проводить более персонифицированный выбор метода лечения и профилактики ВТЭО с учетом наиболее актуальных данных об эффективности и безопасности ПОАК.
Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2021 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.
OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С), 22 этаж
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
«Венозные тромбоэмболические осложнения: где мы сейчас и куда движемся». Обзор симпозиума
Ретроспективный взгляд и актуальные тенденции в диагностике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе среди онкологических пациентов, которым необходимо проведение антикоагулянтной терапии
Основополагающим фактором в лечении пациентов с тромбозом глубоких вен и профилактики тромбоэмболии легочной артерии является антикоагулянтная терапия – и экспертами обсуждаются различные варианты и длительность этого лечения для оценки пользы и рисков терапии.
17-19 июня в Казани прошла XXXVI Международная конференция «Горизонты современной ангиологии, сосудистой хирургии и флебологии». В рамках этого события при поддержке компании Pfizer проводился симпозиум на тему: «Венозные тромбоэмболические осложнения: где мы сейчас и куда движемся». Модератором мероприятия выступил Сучков Игорь Александрович, д.м.н., профессор, главный внештатный сердечно-сосудистый хирург Минздрава Рязанской области, президент Ассоциации флебологов России.
По сравнению с 2012 годом, когда золотым стандартом лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) были низкомолекулярные гепарины (НМГ), арсенал антикоагулянтных препаратов был значительно расширен. Среди новых терапевтических инструментов появилась возможность проведения продленной профилактики рецидивов ВТЭО с помощью ПОАК в низких дозах. У каждого прямого перорального антикоагулянта (ПОАК) есть свои особенности, в аспекте безопасности при лечении ВТЭО только апиксабан и дабигатран продемонстрировали снижение риска большого и клинически значимого небольшого кровотечения в сравнении с низкомолекулярным гепарином и варфарином. К примеру, по данным исследования AMPLIFY, прием апиксабана приводил к снижению риска больших кровотечений на 69% по сравнению со стандартной терапией (эноксапарин/варфарин).
В докладе Игоря Александровича был представлен ретроспективный взгляд на показания к имплантации кава-фильтров: на протяжении с 2010 по 2015 годы в клинических рекомендациях Ассоциации флебологов России (АФР) эти показания были сужены, несмотря на рост числа таких вмешательств практически в геометрической прогрессии. На сегодняшний день рекомендации Европейского общества сосудистых хирургов (European Society for Vascular Surgery, ESVS) от 2021 года указывают, что установка кава-фильтра возможна только при проксимальных тромбозах глубоких вен (ТГВ) и в качестве временной меры. За эти годы был накоплен основательный опыт ведения пациентов с осложнениями, ассоциированными с кава-фильтрами, к которым относятся миграция фильтра или эмболизация его фрагментами, перфорация, синдром нижней полой вены, посттромбофлебический синдром, ТГВ и рецидивирующая ТЭЛА.
Во избежание «слепого копирования» актуальные рекомендации ESVS в настоящее время активно изучаются рабочей группой АФР с целью их адаптации с учетом особенностей клинической практики в России и результатами исследований отечественной науки. Европейский опыт рекомендует проводить клиническое обследование и скрининг на наличие новообразований при неспровоцированных ТГВ, отдельно указывая на отсутствие необходимости в рутинном подробном выявлении скрытых онкологических заболеваний ввиду соотношения пользы и риска инвазивных процедур. Важной частью рекомендаций, которая для многих врачей уже вошла в рутинную практику, является необходимость «неопределенно долгой» антикоагулянтной терапии в случае наличия активного рака и крупных персистирующих факторов риска, таких как хронические ревматические заболевания, тяжелые тромбофилии, недостаток антитромбина, антифосфолипидный синдром (АФС) и ряд генетических нарушений.
В заключение своего доклада Сучков Игорь Александрович озвучил целый ряд нерешенных вопросов по лечению и профилактике ТГВ, среди которых наибольшее значение имеют: потенциальная польза проведения скрининга на ТЭЛА у пациентов с ТГВ, польза и целесообразность катетерного тромболизиса при илеофеморальном тромбозе и в лечении ТГВ верхних конечностей, принципы лечения дистальных форм ТГВ и тромбофлебитов поверхностных вен, а также отдельная ключевая проблема – особенности антикоагулянтной терапии в лечении и профилактике ассоциированных с Covid-19 ВТЭО.
Следующее сообщение «Алгоритм ведения пациента с венозными тромбоэмболическими осложнениями» представил Роман Александрович Бредихин, д.м.н., заведующий отделением сосудистой хирургии Межрегионального клинико-диагностического центра Казани.
Тромбозы и эмболии являются основными причинами смерти от сердечно-сосудистых катастроф. За период с 2000 по 2015 год в России общий стандартизированный по возрасту годовой показатель смертности, связанной с ТЭЛА, снизился с 12,7 до 6,5 смертей на 100 000 населения. Во многом это произошло благодаря активному внедрению новых антикоагулянтных препаратов, обладающих хорошим профилем эффективности и безопасности и позволившим снизить число хирургических вмешательств с имплантацией кава-фильтров.
Самой коварной особенностью тромбозов является их бессимптомное течение. Для стратификации риска часто применяется шкала Wells. Согласно ей, наличие 3-8 баллов позволяет с достаточно высокой вероятностью диагностировать венозный тромбоз. Установленный диагноз является показанием к терапии ПОАК. Этот класс препаратов обладает селективным механизмом действия, предсказуемой биодоступностью и фармакокинетикой, что позволяет назначать их в фиксированных дозах без рутинного лабораторного мониторинга. Апиксабан и ривароксабан были успешно протестированы в режиме применения с первого дня острого тромбоза, что избавляет врача от необходимости проведения начальной парентеральной антикоагуляции.
К основным регламентирующим документам, на которые должен опираться врач, назначающий антикоагулянтную терапию, относятся Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО (2015 г), Рекомендации и консенсусы по антитромботической терапии CHEST (2016 г), а также наиболее актуальные Рекомендации Европейского общества сосудистых хирургов (2021 г). По словам Романа Александровича, планируется обновление российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО.
В докладе были представлены результаты клинического исследования AMPLIFY, в наборе пациентов для которого активно под руководством Бредихина Р.А. участвовал и клинико-диагностический центр Казани. В этом исследовании апиксабан показал существенно более высокий профиль безопасности в сравнении с НМГ/варфарином, а также ранний терапевтический эффект в период, когда пациенты больше всего подвержены риску рецидива ТГВ, ТЭЛА и кровотечений. Важное уточнение, которое нашло отражение во всех международных рекомендациях, было установлено по результатам исследования AMPLIFY-EXT – при продленной антикоагуляции апиксабаном целесообразно снижать дозировку с 5 до 2,5 мг 2 раза в день.
В отличие от «рафинированных» пациентов, которые зачастую представляют собой группу участников в клинических исследованиях, реальная клиническая практика может оказаться суровее, в особенности, когда речь заходит о категории так называемых «хрупких» пациентов – эта тема на примере клинического случая была освещена в докладе Михаила Юрьевича Гилярова, д.м.н., профессора, заместителя главного врача по терапевтической помощи Первой Градской больницы имени Пирогова.
По-настоящему «хрупкая» (согласно критериям старческой астении) пациентка 93 лет была доставлена в клинику с предварительным диагнозом «Острый коронарный синдром», который был исключен в ходе проведения дополнительных исследований. Проведенная мультиспиральная КТ подтвердила предположение о ТЭЛА, после чего встал вопрос о тактике лечения. Тромболизис не рассматривался ввиду высокого риска осложнений у «возрастных» пациентов, а терапия низкомолекулярными гепаринами выглядела нецелесообразной ввиду сложностей с подбором дозировки. Таким образом, компромиссом стала ПОАК-терапия апиксабаном 10 мг 2 раза в день с последующим переходом на прием 2,5 мг 2 раза в день. Через 3 месяца состояние пациентки было удовлетворительным, не было зафиксировано эпизодов кровотечения, а при УЗ-исследовании отсутствовали признаки тромбоза вен нижних конечностей. Было рекомендовано продолжить прием апиксабана 2,5 мг 2 раза в день неопределенно долго. Таким образом, в ряде клинических случаев отсутствует возможность отталкиваться от результатов РКИ и необходимо принимать «авторское» решение, которым в данной ситуации стал ПОАК апиксабан.
О редких, но все чаще встречающихся термоиндуцированных тромбозах, в своем докладе рассказал Славин Дмитрий Александрович, к.м.н., доцент, член Исполнительного совета Ассоциации флебологов России.
Эндовазальные лазерные и радиочастотные облитерации являются более предпочтительными в сравнении с традиционными открытыми операциями и склеротерапией, и за последние годы наблюдается стабильный рост числа таких вмешательств на поверхностных венах. Но вместе с тем растет и число специфических осложнений этого лечения – термоиндуцированных тромбозов. Имеющаяся статистика по осложнениям после термооблитерации не отражает клинической значимости выявляемых осложнений и потребности в тромбопрофилактике. В этом контексте особое значение имеют термоиндуцированные тромбозы (протрузии тромба в глубокие вены из зоны термооблитерации, выявляемые в течение первых 4 недель после операции). К факторам риска развития этого осложнения относятся большой диаметр большой и малой подкожных вен, тромбоз вен в анамнезе, мужской пол, венозные язвы, большой объем минифлебэктомии и возраст старше 50 лет, однако разрозненные выводы исследований не позволяют однозначно утверждать об этих факторах риска как о достоверных. Кроме того, отсутствуют убедительные данные о профилактике термоиндуцированных тромбозов. Лечение этого осложнения осуществляется согласно классификации, где 1-ый класс в действительности не является осложнением, представляя собой тромб на уровне сафенофеморального или сафенопоплитеального соустья, 2-ой класс устанавливается при тромбе с выходом в глубокие вены и перекрытием просвета вены на 50% (3-ий класс) или окклюзирующего тромбоза глубокой вены (4-ый класс) диктуют необходимость антикоагулянтной терапии. В клинической практике Дмитрия Александровича с этой целью применяется апиксабан, который соответствует всем критериям эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии. Несмотря на необходимость проведения дальнейших исследований и валидации полученных данных, актуальные сведения указывают на возможность применения апиксабана для профилактики и лечения термоиндуцированных тромбозов.
Итоги первого симпозиума подвел Золотухин Игорь Анатольевич, профессор, зав. отделом фундаментальных и прикладных исследований в хирургии РНИМУ им. Пирогова.
Игорь Анатольевич отметил, что за последние годы ВТЭО стали привлекать внимание врачей практически всех специальностей, при этом диагностика заболевания претерпела грандиозные изменения, а их лечение перестало быть «монополией» хирургов. В дальнейшем эта тенденция, по-видимому, будет только продолжаться: из практики почти ушли такие вмешательства как тромбэктомия и перевязка глубоких вен, а показания к имплантации кава-фильтров становятся все более специфичными. При этом лечение ВТЭО в первую очередь преследует следующие задачи: профилактика смерти и инвалидности от ТЭЛА, хронической постэмболической легочной гипертензии и посттромботической болезни. Все эти цели возможно реализовать с помощью ПОАК. Любой из представителей этой группы препаратов обладает достаточной эффективностью и высокой безопасностью в сравнении с варфарином, что было неоднократно показано результатами рандомизированных клинических исследований, и тем более очевидно для условий реальной клинической практики, где отсутствуют «идеальные» пациенты. Несмотря на отсутствие исследований, напрямую сравнивающих безопасность различных антикоагулянтов, по имеющимся данным можно предположить, что апиксабан обладает более безопасным профилем – согласно заключению мета-анализа 5 исследований из журнала Blood Advances (Madan et al., 2019), частота рецидивов ВТЭО на сроке в 6 мес составила 1,14% на фоне приема апиксабана и 1,35% у ривароксабана (ОР 0,89, 95% ДИ 0,67-1,19, p=0,45), частота больших кровотечений – 0,74 и 1,03% (ОР 0,73, 95% ДИ 0,58-0,93, p=0,01), соответственно.
По словам Игоря Анатольевича, за последние годы в диагностике и лечении ВТЭО произошли значительные положительные изменения, однако анализ применения ПОАК требует дальнейшего накопления данных, в особенности в реальной клинической практике и в том числе у онкологических пациентов. Это со временем позволит прийти к решению обозначенных на симпозиуме проблем и сформировать идеологию ответственного назначения антикоагулянтов.
Связь между злокачественными новообразованиями и венозными тромбозами представляет собой одну из главных смежных проблем для онкологов, кардиологов и флебологов. Риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у таких пациентов повышен в 4-7 раз по сравнению с общей популяцией. Развитие этого осложнения значительно ухудшает прогноз выживаемости, при этом системная химиотерапия является дополнительным фактором риска ВТЭ, что формирует порочный круг.
Данная проблема активно обсуждалась на симпозиуме «Венозные тромбоэмболические осложнения у онкопациентов: как превратить трагедию в надежду». Модератором симпозиума и первым докладчиком выступил Роман Александрович Бредихин, д.м.н., заведующий отделением сосудистой хирургии Межрегионального клинико-диагностического центра Казани.
Частота ВТЭ во многом зависит от определенного типа рака. К наиболее тромбогенным относятся злокачественные новообразования поджелудочной железы и желудка (очень высокий риск по шкале Khorana), легких, лимфомы, мочевого пузыря, яичек, онкогинекологических новообразований. При ведении таких пациентов необходимо учитывать не только локализацию опухоли, но и уровень тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина и ИМТ. Обратная сторона проблемы заключается в том, что у онкологических пациентов повышен не только риск фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), но и риск фатальных кровотечений.
Несмотря на очевидную необходимость лечения таких пациентов, однозначные рекомендации по ведению ВТЭО в онкологии отсутствуют. Официальное состояние проблемы в России отражено в Клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО 2015 года, где указывается на продленное использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) у больных со злокачественными новообразованиями. Эти данные основаны на результатах исследования CLOT, в котором дальтепарин в сравнении с варфарином оказался более эффективным в снижении риска повторной тромбоэмболии без увеличения риска кровотечения. Однако, использование НМГ связано с невысокой комплаентностью ввиду сложности их применения (парентеральное использование – досаждающее и раздражающее лечение), а также стоимости. Потенциальным решением проблемы является назначение пероральных антикоагулянтов (ПОАК), данные об эффективности и безопасности которых были представлены в пилотных исследованиях SELECT-D (ривароксабан) и ADAM (апиксабан). Полученные в ADAM результаты дали основание провести второе крупное исследование CARAVAGGIO, в котором апиксабан показал, что не уступает дальтепарину в эффективности (рецидив ВТЭ, ТГВ, ТЭЛА), при этом демонстрирует сопоставимый профиль безопасности, что особенно важно именно для онкологических пациентов.
Взгляд на проблему ВТЭ со стороны онкологов был представлен Ириной Альбертовной Королевой, д.м.н., онкологом Медицинского университета «Клиники Реавиз» (г. Самара).
Факторы риска ВТЭ у онкологических больных можно условно разделить на 3 категории: связанные с пациентом (возраст, этнос, сопутствующие заболевания), связанные с опухолью (первичная локализация, гистологический подтип, течение опухолевого процесса) и связанные с лечением (установка катетера, системная химиотерапия, поддерживающая терапия).
Отдельного внимания заслуживает активное лечение онкологических пациентов, для которых применение НМГ зачастую оказывается крайне серьезной проблемой, о которой уже говорилось. В связи с этим большое значение приобретают пероральные формы терапии – ПОАК у онкологических больных повышают приверженность к лечению, предоставляя возможность универсального режима применения с не меньшей чем у НМГ эффективностью и сравнимой безопасностью. На сегодняшний день для ПОАК имеются результаты РКИ по лечению онко-ассоциированного тромбоза, которые постепенно дополняются данными реальной клинической практики, в целом показывающие воспроизводимость результатов РКИ.
Ирина Альбертовна продемонстрировала сложность ведения онкологических пациентов с тромбоэмболиями на примере непростого клинического случая: пациент 52 лет обратился с жалобами на боли в правой нижней конечности, по данным УЗИ был поставлен диагноз ТГВ и назначена консервативная терапия. Через 3 мес на фоне приема ривароксабана (15 мг 2 раза в день) было отмечено выделение крови из прямой кишки. Результаты КТ-исследования обнаружили опухоль прямой кишки с множественными метастазами в лимфоузлы и печень, а также тромбоэмболию мелких ветвей легочной артерии. Консилиум с сосудистым хирургом постановил вариант «компромиссного» лечения – бевацизумаб в качестве противоопухолевого ингибитора ангиогенеза в минимальной дозировке (обусловленной повышенным риском кровотечений) 5 мг/кг 1 раз в 2 недели, а также апиксабан в минимальной дозировке 2,5 мг 2 раза в день (лекарственное взаимодействие с основным режимом терапии отсутствует), коррекция сопутствующей анемии проводилась путем гемотрансфузии. После 3 циклов химиотерапии была отмечена стабилизация опухолевого процесса, боли в нижней конечности пациента не беспокоили, кровотечения из прямой кишки не отмечалось, в зоне ТЭЛА наблюдались очаги пневмофиброза. Пациенту назначено продолжение химиотерапии и антикоагулянтной терапии. Представленное лечение носит паллиативный характер, однако именно такими «маленькими шагами» данному молодому пациенту удалось продлить жизнь.
Другой клинический случай был представлен Харазовым Александром Феликсовичем, к.м.н., доцентом кафедры ангиологии, сердечно-сосудистой и эндоваскулярной хирургии и аритмологии РМАНПО в докладе «Сложный пациент: клинический разбор».
Пациент, 71 год, обращается с жалобами на боли в левой икроножной мышце и отек голени. При помощи различных шкал, таких как Wells или Constans, возможно клинически оценить вероятность ТГВ. По шкале Wells было установлено 4 балла, которые указывали на высокую вероятность ТГВ, однако такой «классический» диагноз не подтвердился при проведении дуплексного сканирования вен нижних конечностей. Такая ситуация регламентируется в клинических рекомендациях, согласно которым однократное дуплексное сканирование не исключает ТГВ, и указывается на необходимость повторного проведения нескольких исследований в течение недели – только в этом случае возможно исключение лечения антикоагулянтами. Однако в описанном клиническом случае во время проведения повторного УЗ-исследования был выявлен тромбоз левых подколенной и поверхностной бедренных вен. В стационаре была проведена антикоагулянтная терапия (эноксапарин 100 ед/кг 2 раза в день 7 дней). При выписке пациента встал вопрос о назначении антикоагулянтной терапии. Исходя из имеющихся данных рандомизированных клинических исследований и анализа страховых случаев из медицинской базы данных Medicare, был выбран апиксабан в дозировке 5 мг 2 раза в день. Через 3 мес пациент обратился с жалобами на признаки свежей крови в кале. Дальнейший алгоритм диагностики должен включать проведение общего анализа крови и коагулограммы для установления характера кровотечения – в описанном клиническом случае нарушений обнаружено не было. Тем не менее, потребовалась кратковременная отмена антикоагулянтной терапии с последующим проведением эндоскопии через 12-24 ч. По данным колоноскопии был обнаружен рак сигмовидной кишки T3NxM0. Кровотечение было остановлено после переливания свежезамороженной плазмы и запланирована резекция сигмовидной кишки, антикоагулянт отменен. Когда возможно возобновление антикоагулянтной терапии? На этот вопрос есть по крайней мере 2 ответа – возобновление терапии через 1 неделю или полная отмена препарата. В представленном случае был найден компромиссный подход в виде возобновления лечения в сроки до 3 мес. Своевременный возврат к этой терапии позволяет значительно снизить риск летального исхода по причине ТЭЛА. Через 1 мес у наблюдаемого пациента был выявлен солитарный метастаз в печени, который потребовал проведения химиотерапии. Благодаря оценке по шкале Khorana (1 балл), указывающей на низкий риск тромбоэмболии, оказалась доступна стратегия профилактики тромбоза путем назначения антикоагулянтной терапии с низкими дозировками с пожизненным применением, даже несмотря на проведенную химиотерапию.
Заключительный доклад на тему «О чем говорят и о чем молчат клинические рекомендации?» представил Золотухин Игорь Анатольевич, профессор, зав. отделом фундаментальных и прикладных исследований в хирургии РНИМУ им. Пирогова.
О том, что ПОАК являются альтернативой терапии НМГ при онкогенных тромбозах говорят не только данные новых клинических исследований, но и сама инструкция к препаратам. Игорь Анатольевич отдельно упомянул субанализ исследования CARAVAGGIO о продолжении химиотерапии на фоне приема антикоагулянтов, в котором сообщается о возможности параллельного проведения антикоагулянтной терапии и химиотерапии у онкологических пациентов с тромбозом. Недостаток опыта применения антикоагулянтов в реальной клинической практике компенсируется новыми публикациями результатов анализа целого ряда медицинских баз данных, которые указывают на высокую эффективность и безопасность ПОАК у онкопациентов. В работе, опубликованной авторами из клиники Mayo, также продемонстрированы сравнимые профили безопасности и эффективности при назначении апиксабана или ривароксабана в сравнении с НМГ.
Неоднозначность имеющихся рекомендаций по лечению ВТЭО у онкологических пациентов объясняется недостаточным на сегодняшний день опытом применения ПОАК. Однако, они смогли показать не только сопоставимый уровень эффективности и безопасности со стандартной терапией в рандомизированных клинических исследованиях, но все чаще появляются публикации реальной клинической практики, подтверждающие профиль эффективности/безопасности ПОАК, продемонстрированный в РКИ. Проведенный симпозиум позволил обобщить актуальные данные по этому вопросу и заключить, что применение ПОАК у онкологических пациентов в целом имеет благоприятные исходы.
Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2021 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации
OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С), 22 этаж
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00