Трициклические антидепрессанты увеличивают содержание моноаминов в синапсах цнс потому что

Трициклические антидепрессанты увеличивают содержание моноаминов в синапсах цнс потому что

Первой научно обоснованной гипотезой патогенеза депрессии, сохранившей значение до сего дня, является моноаминовая, предполагающая, что в основе депрессии лежит дефицит серотонина, или норадреналина, или их обоих. Она возникла вскоре после того, как было выяснено, что обе группы недавно появившихся антидепрессантов: трициклических и ингибиторов МАО — воздействуют на моноаминергические процессы, либо увеличивая время воздействия этих медиаторов на рецепторы путем блокирования их обратного захвата из синаптической щели, либо тормозя разрушающий их фермент. Дальнейшие исследования обнаружили дополнительные доказательства роли этих моноаминов. Количество работ, посвященных этой проблеме, крайне велико, и мы не имеем возможности подробно остановиться даже на важнейших из них. Поэтому нами приводятся лишь основные доказательства роли серотонина и норадреналина в происхождении депрессии:

1. Трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО усиливают центральное действие серотонина.

2. Резерпин истощает запасы серотонина и может вызвать депрессию.

3. Предшественники серотонина—1-триптофан и 5-ОТФ — обладают антидепрессивным действием.

4. Зимелидин, являющийся избирательным блокатором обратного захвата серотонина из синаптической щели, оказался эффективным антидепрессантом.

5. Посмертное исследование содержания серотонина и его метаболитов в мозге умерших больных эндогенной депрессией, а также самоубийц, среди которых более половины были больны эндогенной депрессией, обнаружило пониженную его концентрацию [Whitlock F., 1977].

6. Применение пробенесидового теста (пробенесид затрудняет выход из спинномозговой жидкости через гематоэнцефалический барьер моноаминов и их метаболитов) показало, что у значительной части больных эндогенной депрессией содержание серотонина и продуктов его превращения понижено по сравнению с контролем [Van Praag П., 1982].

7. Дефицит серотонина в мозге косвенно подтверждает повышенный (по сравнению с контролем) прирост кортизола в ответ на введение 5-ОТФ [Melzer П., 1984] и нормализация показателей дексаметазонового теста после введения 1-триптофана [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980].

Однако с серотониновой гипотезой патогенеза депрессии не согласуются некоторые данные: миансерин, являясь сильным антидепрессантом, обладает антисеротониновым действием и не влияет на обратный захват серотонина; не у всех больных обнаружено понижение содержания серотонина в спинномозговой жидкости, на основании чего Н. Van Praag высказал предположение о существовании двух феноменологически сходных, но биохимически отличных форм витальной депрессии — серотонинзависимой и серотониннезависимой.

Предположение о роли дефицита норадреналина в патогенезе депрессии базируется на сходных доказательствах:

1. Увеличение его центральной активности под влиянием «классических» антидепрессантов.

2. Депрессогенный эффект резерпина, который приводит к истощению содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях. Другие центральные антагонисты норадреналина — метилДОФА (допегит) и пропранолол, применяемые и как гипотензивные средства, способны вызвать (или спровоцировать) депрессию [Bant W., 1978].

3. Деметилированные метаболиты трициклических антидепрессантов пертофран и нортриптилин действуют преимущественно на обратный захват норадреналина, превосходя в этом отношении своих предшественников, и значительно слабее влияют на обратный захват серотонина. Номифензин обладает отчетливым адренопозитивным эффектом. Все эти препараты являются активными антидепрессантами.

4. В значительном числе исследований было обнаружено пониженное содержание в моче З-метокси-4-оксифенилгликола — продукта метаболизма норадреналина в ЦНС. На периферии этот путь обмена менее выражен, благодаря чему содержание этого продукта рядом исследователей используется как достаточно грубый критерий активности центральных норадренергических процессов.

5. При депрессии повышена секреция кортизола, а также гормона роста. Норадреналин через а2-адренорецепторы тормозит выделение гипоталамусом рилизинг-факторов, которые стимулируют их секрецию. Наоборот, секреция лютеинизирующего гормона активизируется норадреналином, и его уровень при депрессии снижен.

Не согласуется с норадреналиновой гипотезой то, что предшественники норадреналина —ДОФА и тирозин —не обладают отчетливым антидепрессивным эффектом. Однако надо учесть, что метаболическая цепочка от триптофана до серотонина короче, чем от тирозина до норадреналина, а дофамин сам является активным нейромедиатором. Поэтому в ответ на введение ДОФА центральный уровень норадреналина повышается лишь незначительно. Во многих работах не было обнаружено существенного снижения содержания норадреналина в спинномозговой жидкости. В целом неоднозначность данных подтверждает, по мнению Н. Van Praag (1982a), представление о наличии норадреналиндефи-цитной и серотониндефицитной форм эндогенной депрессии.

Но и предположение о двух формах витальной депрессии не разрешает всех противоречий и имеет ряд слабых мест. Во-первых, процессы, происходящие в мозге, чрезвычайно сложны и связаны между собой на различных уровнях: так, в синтезе норадреналина и серотонина участвуют некоторые общие ферменты и переносчики, в результате чего могут возникнуть конкурентные отношения за них и, следовательно, взаимозависимость. Пресинаптические а-адренорецепторы находятся и в окончаниях некоторых серотонин-, дофамин- и холинергических нейронов [Duboco-vich M., 1984]. Следовательно, можно ожидать, что избыток или недостаток норадреналина оказывает влияние на активность и серотонинергических процессов. Имеются и другие каналы связи между серотонин- и катехоламинергическими процессами. Таким образом, существование двух биохимически гетерогенных депрессий представляется маловероятным. Многие исследователи придерживаются унитарной моноаминовой гипотезы, согласно которой для возникновения депрессии необходимы нарушения в обеих моноаминергических системах.

Анализ действия антидепрессантов и то обстоятельство, что для проявления терапевтического эффекта любой антидепрессивной терапии требуется 1 2-недельный период, а также особенности действия резерпина, вызывающего депрессию, позволил предположить, что эти препараты вызывают изменение чувствительности связанных с аденилатциклазой (3-адренорецепторов. На основании этого предполагается, что при депрессии имеет место гиперсенситивность адренорецепторов, в результате чего снижается оборот норадреналина [Sulser F. et al., 1978].

Однако нельзя исключить другую возможность: чувствительность адренорецепторов повышается как компенсаторная реакция на недостаток норадреналина. Е. Stone (1979) приводит данных о том, что хронический стресс, так же как длительное применение антидепрессантов, снижает чувствительность (5-адренорецепторов. Выводы о снижении чувствительности адренорецепторов как механизме антидепрессивного эффекта не являются бесспорными. Чувствительность постсинаптических рецепторов может снизиться в ответ на увеличение содержания медиатора в синаптической щели, но отсюда не следует, что именно с этой компенсаторной реакцией связано антидепрессивное действие. Сходное снижение чувствительности тех же рецепторов было отмечено и при хроническом стрессе, но хронический стресс является фактором, повышающим вероятность возникновения депрессии.

Поэтому, хотя исследования роли адренорецепторов в патогенезе депрессии и в антидепрессивном эффекте представляются крайне интересными и перспективными, окончательная оценка полученных данных и выдвинутых гипотез — дело недалекого будущего.

F. Sulser и соавт. (1984), исследуя регуляцию чувствительности адренорецепторов, обнаружили, что кортикостероиды предотвращают развитие сверхчувствительности и что уменьшение содержания серотонина снижает аффинитет (сродство) рецепторов к норадреналину. На основании этих данных авторы приходят к выводу, что нарушение взаимодействия серотонина и норадреналина на биомолекулярном уровне, возможно, является патогенетическим механизмом депрессии. Мы не останавливаемся на других предположениях о значении различных веществ в патогенезе депрессии: эндорфинов, простагландинов, фенилэтиламина и др. Приводимые доказательства в отношении роли этих агентов недостаточны, а клинические данные не подтверждают их.

Таким образом, почти для каждой из приведенных гипотез имеется набор подтверждающих фактов и не менее внушительное количество противоречащих ей данных. Это свидетельствует о том, что нарушения, обусловливающие возникновение эндогенной депрессии, включают множество сложных, взаимосвязанных систем и процессов и не сводятся к какому-то одному патогенетическому звену или даже нескольким звеньям.

Если бы депрессия действительно вызывалась дефицитом одного или нескольких медиаторов, то повышение его или их содержания должно было бы привести к немедленному купированию депрессивной фазы, как это происходит при заместительной терапии, например, в эндокринологии. Однако ни прямые предшественники моноаминов, ни вещества, повышающие их уровень и активность, ни их антагонисты не обладают таким действием: для наступления улучшения требуется 1 2 нед. Этот латентный период объясняется некоторыми исследователями как время, необходимое для перестройки чувствительности рецепторов. Однако, если считать, что нарушение чувствительности рецепторов обусловливает депрессивное состояние, то и действие различных депрессогенных веществ тоже должно проявляться через определенный интервал. Однако мы наблюдали быстрое наступление депрессии у больных МДП через 1 2 дня после начала приема резерпина или острой стрессорной ситуации.

Источник

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2005

Антидепрессанты: соотношение особенностей нейрохимического действия и клинических эффектов при лечении депрессий №05 2005

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Таблица 1. Классификация антидепрессантов

1. ТЦА (классические): амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин, мапротилин и др.
2. СИОЗС: флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам
3. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина: венлафаксин, милнаципран, дулоксетин
4. Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы: моклобемид, пиразидол
5. Активаторы обратного захвата серотонина: тианептин
6. Антидепрессанты рецепторного действия: миансерин, миртазапин
Примечание. Здесь и далее: ТЦА – трициклические антидепрессанты. СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Таблица 2. Сравнительный аффинитет ТЦА к транспортерам моноаминов и рецепторам (цит. по B.Leonard, 1995)

Примечание. +++ – значительный эффект, ++ – умеренный эффект, + – слабый эффект, 0 – отсутствие эффекта.

Таблица 3. Степень аффинитета антидепрессантов к транспортерам моноаминов в экспериментах in vitro (справа) и in vivo (слева) [цит. по D.Wong, F.Bymaster, 2002]

Таблица 4. Зависимость побочных эффектов ТЦА от ингибирования отдельных типов рецепторов

Ортостатическая гипотензия Тахикардия
Головокружение

2. Блокада М-холинергических рецепторов

Запоры
Сухость слизистых оболочек
Тахикардия
Нарушение аккомодации
Головокружение
Задержка мочеиспускания
Острая спутанность сознания

3. Блокада Н₁-гистаминовых рецепторов

Сонливость в течение дня
Увеличение массы тела

В настоящее время признано, что общим для механизма действия антидепрессантов разных групп является их влияние на норадренергическую систему, серотонинергическую или на обе эти нейротрансмиттерные системы. Итогом этого влияния является повышение содержания нейромедиаторов в синаптической щели и как следствие повышение их возбуждающего действия на постсинаптические рецепторы. Имеется целый ряд фактов, указывающих и на значимость усиления дофаминергической нейротрансмиссии при лечении депрессий. Антидепрессанты разных групп характеризуются различной степенью аффинитета к мембранным транспортерам моноаминов (норадреналин, серотонин и дофамин), а также к отдельным рецепторам. Более того, внутри групп антидепрессантов существуют значительные различия между отдельными представителями степени аффинитета к моноаминовым транспортерам и рецепторам. Таким образом, каждый из антидепрессантов обладает уникальным спектром фармакологического действия и влияния на основные нейротрансмиттерные системы, участвующие в патогенезе депрессий.
Вопрос о соотношении нарушения функций отдельных нейротрансмиттерных систем в патогенезе депрессий и избирательного воздействия антидепрессантов на основные составляющие депрессивного синдрома был впервые четко сформулирован в серии работ H.van Praag и соавт., опубликованных в 90-е годы. Обобщив большой экспериментальный и клинический материал и опираясь на основные положения разработанной им концепции функциональной психопатологии, автор определил роль основных нейротрансмиттерных систем в патогенезе отдельных проявлений депрессий. Так, снижение метаболизма дофамина он связывает с развитием заторможенности и инертности, повышение уровня дофамина вызывает активацию и оказывает энергезирующий эффект. Нарушение метаболизма серотонина, по мнению H.van Praag, определяет такие проявления депрессии, как тревогу и агрессию (самоагрессию) со склонностью к суицидальному поведению. Наконец, нарушение норадренергической трансмиссии является определяющим в развитии таких ключевых проявлений депрессий, в первую очередь меланхолических, как ангедония (неспособность переживать удовольствие) и снижение побуждений. По мнению H.van Praag, наличие тесной функциональной связи между отдельными нейротрансмиттерными системами отнюдь не дает оснований считать селективность нейрохимического действия препаратов иллюзией. Как подчеркивает автор, клиническое действие СИОЗС явно отличается от действия препаратов, блокирующих обратный захват обеих нейротрансмиттерных систем.
Результаты сравнительных рандомизированных клинических испытаний антидепрессантов на первый взгляд противоречат этому положению. В подавляющем большинстве из них были обнаружены сходные показатели эффективности сравниваемых препаратов и сделан вывод об одинаковой эффективности новых и традиционных ТЦА при лечении депрессий, который вошел практически во все обзоры, посвященные этой проблеме, и руководства по психофармакотерапии. Однако этот взгляд базируется на крайне обобщенной оценке результатов клинических испытаний антидепрессантов.

Зависимость клинических эффектов антидепрессантов от особенностей их нейрохимического действия
Зависимость многих побочных эффектов антидепрессантов от их влияния на определенные рецепторы установлена достаточно четко. Еще в середине 80-х годов E.Richelson систематизировал побочные эффекты ТЦА в зависимости от их влияния на a ₁-адренергические, М-холинергические и Н₁-гистаминовые рецепторы (табл. 4). Установлена корреляция между аффинитетом препаратов к тем или иным рецепторам (см. табл. 2) и степенью риска возникновения соответствующих побочных эффектов при их применении. Например, амитриптилин является мощным блокатором всех перечисленных типов постсинаптических рецепторов и наиболее опасен в отношении побочных эффектов. Менее четко определена связь побочных эффектов, характерных для СИОЗС с определенными рецепторными системами. Так, побочные эффекты этих препаратов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота) связывают со стимуляцией либо периферических серотонинергических рецепторов в стенке кишечника, либо центральных серотонинергических рецепторов, находящихся в хеморецепторных триггерных зонах. Имеются данные об участии постсинаптических 5НТ₃-серотонинергических рецепторов в развитии таких побочных эффектов СИОЗС, как тошнота, рвота и головная боль, и 5НТ₂-серотонинергических рецепторов в развитии ажитации, повышенной раздражительности и бессонницы, которые могут наблюдаться на начальных этапах терапии этими препаратами. Предполагается, что быстрое увеличение содержания серотонина в синаптической щели при лечении СИОЗС вызывает чрезмерную стимуляцию этих рецепторов. Последующие адаптивные изменения в рецепторах способствуют исчезновению или уменьшению тяжести этих побочных эффектов.
Значительно меньше данных о связи особенностей терапевтического действия антидепрессантов с их влиянием на те или иные нейротрансмиттерные системы и рецепторы. При изучении этого вопроса приходится сталкиваться с серьезными методическими трудностями. О специфических эффектах в клиническом действии препарата можно судить, если он, во-первых, более эффективен по сравнению с другими антидепрессантами в лечении определенных типов депрессий, депрессивных синдромов, симптомов или симптомокомплексов, и во-вторых, если при наличии этих симптомов или других клинических признаков депрессии его эффективность выше, чем при их отсутствии. Поэтому наиболее информативными оказываются исследования, в которых сравниваются клинические эффекты антидепрессантов с разным механизмом действия, и исследования, направленные на выявление клинических предикторов большей эффективности антидепрессантов, или, напротив, их неэффективности.
Имеются данные, хотя и ограниченные немногими исследованиями, что эффективность ТЦА при меланхолических, так называемых тяжелых депрессиях и депрессиях, требующих госпитализации, выше, чем препаратов из группы СИОЗС. В исследовании S.Roose и соавт. (1994 г.) обнаружена большая эффективность нортриптилина по сравнению с флуоксетином при лечении депрессий позднего возраста с картиной меланхолии. В 2 исследованиях (P.Bech и соавт., 1986; L.Gram и соавт., 1990) кломипрамин при лечении больных с депрессиями, требующими госпитализации, оказался эффективнее, чем циталопрам и пароксетин: эффективность кломипрамина (число респондеров, т.е. больных, у которых в конце исследования сумма баллов шкалы депрессии Гамильтона была не более 7) составила 60 и 46%, циталопрама – 30%, пароксетина – 19%.

Эти результаты позволили предположить, что новые антидепрессанты “двойного” действия из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина окажутся эффективнее по сравнению с СИОЗС при этих типах депрессий. В пользу этого предположения свидетельствуют данные о важной роли норадренергической системы в патогенезе меланхолических депрессий (H.van Praag и соавт., 1990; G.Malki и соавт., 2005). Получены первые клинические подтверждения этого предположения. В ряде исследований показан более выраженный эффект препаратов “двойного” действия по сравнению с СИОЗС. Так, дулоксетин оказался более эффективным при лечении больших депрессий по сравнению с флуоксетином (D.Goldstein и соавт., 2002) и пароксетином (P.Tran и соавт., 2003).
Необходимо отметить, что во многих исследованиях эффективности ТЦА и СИОЗС у больных с меланхолическими или “тяжелыми” депрессиями не было обнаружено различий между препаратами или даже выявлено преимущество СИОЗС. Например, эффективность флуоксетина и кломипрамина у больных с эндогенными и меланхолическими депрессиями оказалась одинаковой (D.Ginestet, 1989). Эффективность пароксетина (G.Dunbar и соавт., 1991) и флувоксамина (J.Mendlewich, 1994) при “тяжелых” депрессиях оказалась выше, чем эффективность имипрамина. Под “тяжелыми” депрессиями в этих исследованиях понимают состояния, при которых сумма баллов шкалы Гамильтона для депрессий не меньше 25–28. Таким образом, понятие “тяжелых” депрессий в этих исследованиях клинически неоднозначно: в эту группу могли включаться больные с принципиально разной структурой депрессии.
I.Anderson и соавт. (1998 г.) провели метаанализ 25 сравнительных испытаний ТЦА и СИОЗС в группах стационарных больных (1377 человек) и обнаружили большую эффективность ТЦА “двойного” действия, к которым авторами были отнесены амитриптилин и кломипрамин, по сравнению с СИОЗС. Дополнительный анализ отдельных ТЦА показал, что только амитриптилин эффективнее СИОЗС, тогда как значимых различий эффективности кломипрамина и СИОЗС обнаружено не было. Среди СИОЗС только эффективность пароксетина, но не флувоксамина или флуоксетина была достоверно ниже по сравнению с амитриптилином. Таким образом, только амитриптилин обнаружил более высокий эффект по сравнению с СИОЗС при лечении депрессий, требующих госпитализации.
Этот результат согласуется с данными другого исследования, в котором изучалась эффективность амитриптилина при различных типах депрессий, выделенных авторами (C.Paykel и соавт., 1971): психотическом, т.е. характеризующемся отчетливой эндогенной структурой и выраженностью депрессивных идей, тревожном, “злобном”, с дисфорическими реакциями, и депрессиях в структуре личностных расстройств. Наибольший эффект амитриптилина наблюдался при психотическом типе депрессий.
Изучение взаимосвязи эффективности амитриптилина и тяжести отдельных симптомов в структуре депрессии до начала терапии с помощью корреляционного и факторного анализа показало сходный результат (М.П.Андрусенко, 2004). Было обнаружено, что эффективность амитриптилина в конце лечения (степень улучшения, т.е. снижение тяжести депрессии, оцененное по шкале Гамильтона) положительно коррелирует с общей тяжестью депрессии до начала терапии (сумма баллов шкалы Гамильтона) и достоверно выше при большей выраженности в структуре депрессии следующих симптомов: идеи виновности, суицидальные тенденции, заторможенность, бредовые идеи отношения, безнадежность. Другие симптомы депрессии не имели прогностического значения для определения его эффективности.
Представленные данные позволяют говорить о большей эффективности амитриптилина при эндогенных депрессиях с картиной меланхолии и тенденцией к развитию депрессивного бреда по сравнению с другими типами депрессий, что отличает этот препарат от многих других антидепрессантов. Важно отметить, что амитриптилин является не только препаратом “двойного” действия, но и одним из наиболее мощных среди антидепрессантов блокаойного” действия, но и одним из наиболее мощных среди антидепрессантов блокаторов 5НТ₂-серотонинергических рецепторов, нарушению функции которых отводится важная роль в патогенезе бредовых психозов. Уместно отметить, что при депрессивно-бредовых состояниях, которые являются показанием к назначению антидепрессантов и нейролептиков, только амитриптилин, назначаемый в высоких дозах, показал эффективность, сопоставимую с эффективностью комбинированной терапии.
Изучение психопатологических предикторов клинической эффективности СИОЗС выявило преобладание анксиолитического эффекта в их действии и позволило говорить о большей их эффективности при лечении тревожных депрессий. Этот вывод был сделан во многих исследованиях, проведенных с использованием разных методических подходов. В серии исследований S.La Pia и соавт. (1992 г.) выявлено, что эффект флуоксетина при поздних депрессиях тем выше, чем выраженнее в структуре депрессии симптомы ажитации, соматической тревоги, нарушений сна, обсессивно-компульсивных проявлений и депрессивных идей. В исследовании G.Tollefson и соавт. (1993 г.) флуоксетин был эффективнее плацебо при значительной выраженности фактора, обозначенного авторами как “когнитивные нарушения” и включавшего наряду с депрессивными идеями симптомы ажитации и фобии, тогда как при слабой выраженности данного фактора их эффективность не различалась. Кроме того, в исследовании этих авторов обнаружено, что флуоксетин эффективнее плацебо при низкой выраженности фактора заторможенности, тогда как при высокой оценке данного фактора их эффективность не различалась. Р.Я.Вовин и соавт. (1995 г.) пришли к выводу, что выраженность тревожного компонента депрессии является предиктором положительного ответа на СИОЗС. В исследовании Г.Г.Незнамова и соавт. (2001 г.) проанализирована динамика терапевтического действия флувоксамина в группах больных с разными психопатологическими типами депрессий. Авторы обнаружили, что терапевтическое действие флувоксамина у больных с тревожными депрессиями проявляется за счет реализации его анксиолитических свойств начиная с 1-й недели терапии. При апатоадинамических депрессиях редукция симптоматики выявлялась на 3–4-й неделе. Анксиолитический эффект флуоксетина и сертралина при лечении больных с поздними депрессиями был выявлен в исследованиях с использованием корреляционного и факторного анализа (М.П.Андрусенко, 1998, 2004). Эффективность флуоксетина положительно коррелировала с тяжестью в структуре депрессии 4 симптомов: депрессивного настроения, ажитации, психических и соматических проявлений тревоги. Кроме того, обнаружена отрицательная корреляция эффективности флуоксетина и тяжести оценки 7-го пункта шкалы депрессии Гамильтона – снижение активности и работоспособности, – отражающего главным образом адинамический компонент депрессии. Таким образом, эффективность флуоксетина была выше при большей выраженности симптомов тревоги и снижалась при депрессиях с большей тяжестью апатоадинамических симптомов. Клинические предикторы эффективности сертралина во многом совпадали с теми, которые были выявлены при изучении флуоксетина. Эффективность сертралина была выше при большей выраженности симптомов тревоги и особенно психических ее проявлений. В отличие от флуоксетина не было выявлено отрицательной корреляции эффективности сертралина с тяжестью симптомов депрессии, отражающей ее адинамический компонент. Именно эти симптомы многие авторы, в том числе H.van Praag (1991 г.), связывают с дисфункцией дофаминергической системы. Как уже отмечалось, сертралин является наиболее мощным из применяемых антидепрессантов блокатором обратного захвата дофамина.
Приведенные данные убедительно свидетельствуют об анксиолитическом действии СИОЗС и хорошо согласуются с представлениями о роли серотонина в развитии тревоги и гипотезой H.van Praag (1998 г.) о существовании особого подтипа серотонинзависимых депрессий.
Интересно подчеркнуть, что психопатологические предикторы эффективности тианептина оказались противоположными тем, которые были вывлены при изучении флуоксетина (М.П.Андрусенко и соавт., 1999). Результаты корреляционного и факторного анализа позволяют предположить, что его эффективность выше при значительной выраженности в структуре депрессии адинамического компонента, представленного симптомами витальной астении с психической и физической истощаемостью и соматовегетативными нарушениями. Этот результат согласуется с клиническими наблюдениями других авторов. По мнению В.Н.Краснова (1997 г.), особенностью клинического действия тианептина является своеобразный активирующий эффект с повышением витального тонуса, чувством бодрости и прилива энергии без симптомов гиперстимуляции. Эти клинические данные согласуются и с некоторыми фармакологическими эффектами тианептина: было выявлено повышение содержания дофамина при его применении. В отличие от СИОЗС эффективность тианептина отрицательно коррелировала с выраженностью тревоги в структуре депрессии. Дополнительный анализ показал, что тианептин был эффективен при депрессиях с тревогой невротического уровня и малоэффективен при тревожно-ажитированных состояниях с витальным аффектом тревоги.
Частое сочетание хронических болевых синдромов с депрессией и возможность использования антидепрессантов при этих состояниях известны давно. Имеются данные, которые свидетельствуют о вовлечении моноаминергических нейротрансмиттерных систем в патогенез болевых синдромов. В частности, у больных с хроническими болевыми синдромами было выявлено пониженное содержание основного метаболита серотонина 5-оксииндолуксусной кислоты в цереброспинальной жидкости. Интерес к этой проблеме возрос в связи с появлением дулоксетина. В плацебо-контролируемых испытаниях дулоксетин показал высокую эффективность купирования болевых симптомов, причем этот эффект проявлялся независимо от антидепрессивного действия дулоксетина (L.Arnold и соавт., 2004; S.Brannan и соавт., 2004). Высокую эффективность дулоксетина при лечении болевых синдромов объясняют усилением модулирующего ингибирующего действия норадренергических и серотонинергических нисходящих путей на восходящие ноцицептивные.
Обсуждая вопросы предикции терапевтического эффекта антидепрессантов, исследователи обычно концентрируют внимание на особенностях психопатологической структуры депрессий. Именно этот параметр аффективного заболевания положен в основу дифференцированного выбора препаратов. Однако не менее, а, возможно, даже более значимым предиктором терапевтического ответа на антидепрессанты являются особенности течения депрессий. Было показано, что эффект антидепрессантов из группы СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, сертралин) развивается быстрее и выражен больше в группе больных с тенденцией к формированию хронической депрессии (М.П.Андрусенко, 2004; F.Reimherr и соавт., 1984). В группе больных с четким рекуррентным течением депрессий и хорошими ремиссиями эффект этих препаратов развивался медленнее. Иная, более того, прямо противоположная зависимость эффективности терапии от особенностей развития аффективного заболевания найдена при лечении больных амитриптилином и мапротилином. Эффект этих препаратов развивался быстрее, был выше в группе больных с четким рекуррентным течением депрессий и снижался у больных с хронифицирующимися депрессиями. Полученные данные позволяют предполагать, что в патогенезе по крайней мере части затяжных и хронических депрессий нарушения серотонинергических механизмов играют приоритетную роль. С другой стороны, как уже упоминалось, среди монополярных депрессий выделяется группа больных, у которых изменения показателей норадренергической системы сходны с теми, которые были выявлены у биполярных больных. Можно предположить, что четкий рекуррентный тип течения монополярных депрессий является одним из наиболее важных признаков принадлежности к этой группе. В пользу этого предположения свидетельствуют и другие клинические особенности депрессий у этих больных, подробное обсуждение которых выходит за рамки данной статьи.

Заключение
В статье приведены некоторые данные, показывающие, что не только побочные эффекты антидепрессантов (что уже считается доказанным), но и особенности их терапевтического действия находятся в зависимости от характера их влияния на нейротрансмиттерные системы и рецепторы. Сложность проблемы соотношения нейрохимических и клинических эффектов антидепрессантов отнюдь не исключает возможности получения позитивных результатов. Разумеется, существующие представления о их взаимосвязи являются большей частью гипотезами, опирающимися на ряд биологических и клинических фактов. Тем более необходимо получение новых данных в этой области. Наиболее перспективными представляются сравнительные исследования, направленные на поиск сходства и различия клинических эффектов антидепрессантов с разным механизмом действия при депрессиях или одного и того же антидепрессанта при разных типах депрессий. При интерпретации результатов важно учитывать несколько моментов. Во-первых, наряду с теми или иными специфическими эффектами в действии антидепрессантов разных групп наблюдается и большое сходство. Иными словами, тот факт, что при определенном типе депрессий препарат обнаруживает большую эффективность, отнюдь не означает, что при других типах депрессивных расстройств он будет вообще неэффективен. Однако его эффективность в этих случаях может быть ниже или скорость развития терапевтического эффекта будет медленнее, или последовательность редукции отдельных компонентов депрессивного синдрома будет иной. Все это может влиять на общую эффективность антидепрессанта при лечении депрессии, т.е. клиническое действие будет отличаться. Во-вторых, в действии антидепрессантов можно выделить “ранние” и “поздние” клинические эффекты (Г.Г.Незнамов и соавт., 2001). Поэтому особенно важен анализ клинического действия в динамическом аспекте. В-третьих, как упоминалось, антидепрессанты оказывают влияние на широкий круг нейротрансмиттерных систем и рецепторов, клиническое значение многих из которых пока неясно. Ряд специфических клинических эффектов антидепрессантов может определяться этим пока малоизученным фармакологическим действием. Наконец, существуют корреляции между особенностями клинического действия и особенностями течения аффективного заболевания. Поэтому при изучении клинических предикторов эффективности антидепрессантов важно учитывать не только особенности психопатологической структуры депрессий, но и другие параметры аффективного заболевания, в частности динамику развития депрессивного эпизода и течение болезни в целом.

Статья была опубликована при поддержке компании “Эли Лилли”.

Источник