Что значит назальная вакцина
Сводка по вакцинам для интраназального введения
Высококонтагиозный коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром, поражает дыхательные пути, а одним из способов его передачи является воздушно-капельный (аэрозольный). Следовательно, непривитым людям рекомендовано носить маски в общественных местах, соблюдать карантинные мероприятия при наличии симптомов и социальное дистанцирование. Несмотря на эти меры предосторожности, миллионы людей умирают. Поскольку волны пандемии следуют одна за одной, тема актуальности вакцин вновь занимает первые полосы газет. Кроме того, скорость разработки вакцинных препаратов на основе информационной (матричной) РНК (мРНК) возрастает. Однако, учитывая тропность вируса к тканям дыхательных путей, удивительно, что только семь из почти 100 вакцин против SARS-CoV-2, которые в настоящее время проходят клинические испытания, предназначены для интраназального введения. К преимуществам вакцин для интраназального введения относятся:
Идея о том, что интраназальная вакцинация преимущественно защищает дыхательные пути, не нова: еще в 1960-е гг. велись разработки живой аттенуированной вакцины против гриппа (ЖАВПГ), которая была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Иммунологам давно известно, что инфекция верхних дыхательных путей (ВДП) или вакцинация стимулируют антительный ответ (в виде иммуноглобулина A [IgA]) как в сыворотке, так и в жидких средах тканей ВДП. Внутримышечные вакцины преимущественно стимулируют выделение IgG (накапливается в сыворотке). IgA играет важную роль в ВДП и носовых ходах, где происходит его активный транспорт через эпителий и высвобождение в просвет дыхательных путей в виде димера, связанного с секреторным компонентом, посредством чего формируется стабилизирующая конфигурация, позволяющая более эффективно нейтрализовать вирусы, такие как SARS-CoV-2 [1]. Напротив, IgG проникает через бронхиальное дерево в легочную ткань и защищает нижние доли легкого посредством пассивной транссудации через тонкий альвеолярный эпителий [2]. Возможно, IgG, выявленный в ВДП и носовых проходах, попадает в них из нижних отделов легких посредством мукоцилиарного транспорта. Однако высокая степень иммунной защиты носовых ходов с помощью IgG может быть достигнута только при высоких концентрациях данных антител в сыворотке крови [2]. Таким образом, вакцины, вводимые внутримышечно, стимулирующие высокие титры сывороточного IgG, могут снижать вирусную нагрузку в легких и носовых ходах.
CD8+ Т-лимфоциты являются еще одним важным компонентом противовирусного иммунитета; они уничтожают непосредственно инфицированные вирусом клетки, тем самым снижая репликацию вируса и ускоряя восстановление клеток и тканей от вирусной нагрузки. Некоторые активированные CD8+ Т-лимфоциты трансформируются в клетки памяти, которые сами по себе не могут предотвратить инфицирование, но способствуют запуску быстрых реакций в ответ на вторжение патогена и стимулируют эффекторные клетки. Примечательно, что В- и Т-клетки, стимулированные вакцинацией слизистой оболочки интраназальным способом или непосредственно инфекцией, экспрессируют рецепторы, способствующие закреплению на участках слизистой оболочки клеток, способных длительно функционировать и секретировать антитела; или благодаря этим рецепторам Т- и В-клетки могут существовать в качестве резидуальных клеток памяти. Резидуальные В- и Т-клетки памяти в легких и носовых ходах — незаменимые компоненты формирования иммунного ответа, они первыми реагируют на вторжение инфекции и необходимы для быстрого очищения тканей от вируса [3, 4]. Размещение резидуальных клеток памяти в дыхательных путях необходимо для того, чтобы оказался возможным их быстрый контакт с антигеном в данной области [3, 5]. Именно это означает, что способ введения вакцин, предназначенных для задействования резидуальных клеток памяти в процессе иммунного ответа в дыхательных путях, должен быть интраназальным.
По сравнению с вакцинами, вводимыми внутримышечно, интраназальные вакцины формируют две дополнительных линии «обороны»: индуцированный вакциной синтез IgA и резидуальные В- и Т-клетки памяти в слизистой оболочке дыхательных путей, создающие эффективный барьер для инфекционных агентов в этих областях. Даже в случае развития инфекции (например, вирусной или вызывающей перекрестные реакции с тканями макроорганизма) резидуальные В- и Т-клетки памяти, которые раньше сталкиваются с антигеном и реагируют значительно быстрее, чем циркулирующие по кровотоку клетки памяти, препятствуют репликации вируса и уменьшают его распространение по организму, а также, соответственно, снижают трансмиссивность инфекции (см. рисунок).
Таблица 1 | Вакцины против SARS-CoV-2 для интраназального введения, проходящие клинические испытания
Результаты доклинических испытаний вакцин на основе аденовирусных векторов, экспрессирующих шипиковый белок SARS-CoV-2 или его рецептор-связывающий домен (РСД), свидетельствуют о том, что интраназальное введение индуцирует длительный вирус-нейтрализующий антительный ответ (в виде сывороточных IgG), а также выделение антиген-специфических IgA и реакцию CD8+ Т-клеток дыхательных путей [6–8]. Более того, как интраназальное, так и внутримышечное введение вакцин на основе аденовирусных векторов предотвращает развитие пневмонии и истощения в модели инфекции. Однако животные, вакцинированные внутримышечным путем, продолжают выделять вирус из ВДП, тогда как у животных, вакцинированных интраназальным способом, наблюдается сниженная репликация и выделение вируса как из легких, так и из носовых ходов [8].
Аденовирусы — естественные патогены человека, и большинство взрослых людей подвергаются воздействию одного или нескольких штаммов, следовательно, у них могут оказаться антивирусные антитела, способные снизить эффективность вакцины (т. н. отрицательный перекрестный эффект). Однако интраназальная противогриппозная вакцина на основе вектора Ad5 (NasoVAX), вводимая в высоких дозах, работает аналогичным образом как у серопозитивных, так и серонегативных по наличию Ad5 людей [9]; возможно, это происходит по причине того, что вводимый объем вакцины способствует снижению локальных концентраций антител. Тем не менее, пытаясь избежать любого потенциального отрицательного воздействия вакцины, некоторые разработчики используют редкие штаммы аденовирусов человека или аденовирусов шимпанзе, с которыми большинство людей в популяции не сталкивалось.
В этой связи вакцина против SARS-CoV-2 на основе гриппозного вектора из университета Гонконга в процессе своей разработки может столкнуться с определенными препятствиями. Удаление гена вируса гриппа, кодирующего неструктурный белок 1 (NS1), в значительной степени ослабляет вектор (вирулентность самого вируса гриппа) и позволяет разработчикам заменить NS1 на РСД шипикового белка SARS-CoV-2. Как и вакцины на основе аденовирусного вектора, эта вакцина также должна вызывать синтез IgA к РСД на слизистых оболочках, а резидуальные клетки памяти также должны размещаться в дыхательных путях. Однако отрицательные перекрестные реакции со стороны уже существующих антител против гриппозного вектора могут снизить эффективность вакцины. Аналогичным образом, компания Meissa Vaccines разработала вектор из живого аттенуированного респираторно-синцитиального вируса (РСВ); в нем рецепторные белки F и G РСВ были заменены на шипиковый белок SARS-CoV-2. При интраназальном введении такой химерный вирус должен вызывать иммунные реакции в слизистой оболочке. Необходимо отметить, что существует предположение, согласно которому изменение поверхностных белков изменит клеточную тропность вируса, а также его иммуногенность. Уже существующие антитела против РСВ теоретически не должны мешать развитию иммунного ответа вследствие вакцинации, но уже существующие антитела против шипикового белка могут снизить его интенсивность.
Показателями эффективности живых аттенуированных интраназальных вакцин против SARS-CoV-2 также должны стать способность вызывать антительный ответ (в виде IgA) слизистых оболочек и формирование популяции резидуальных клеток памяти в ВДП. В отличие от векторных вакцин, экспрессирующих только шипиковый белок или РСД, живой аттенуированный вирус SARS-CoV-2 обладает преимуществом в экспрессии и потенциальной стимуляции иммунного ответа против всех вирусных белков, тем самым формируя иммунитет широкого спектра действия, который теоретически способен обеспечивать определенный уровень иммунной защиты против различных вариантов штаммов SARS-CoV-2. Хотя современные молекулярные методы минимизируют риск реверсии, живые аттенуированные вирусы сохраняют репликативную способность и противопоказаны детям младше 2 лет, людям старше 49 лет или лицам с ослабленным иммунитетом, поэтому живые аттенуированные вирусы SARS-CoV-2 и РСВ, экспрессирующий шипиковый белок, также могут столкнуться с пристальным изучением их потенциальной возможности вызывать побочные симптомы со стороны нервной системы [10].
При разработке живых аттенуированных вакцин необходимо обязательно брать в расчет опыт применения ЖАВПГ в прошлом. У детей чаще применяют интраназальный способ введения ЖАВПГ, нежели внутримышечный [11]. Вероятно, это отражает иммунологическую наивность детей (большинство из них за жизнь еще не сталкивалось с вирусом гриппа). Следовательно, отсутствует иммунный барьер для инфекции, провоцируемой ЖАВПГ в носовых ходах, и введение вакцины оказывается эффективным, приводя к формированию устойчивого антительного ответа (IgA) в слизистой оболочке и появлению резидуальных клеток памяти в ВДП. ЖАВПГ, вводимая интраназально, также эффективна у взрослых, но не в той же степени, что вакцина, введенная внутримышечно [11], отчасти потому что инфекция гриппа в анамнезе привела к формированию базового уровня иммунитета, который еще больше снижает вирулентность вируса в ЖАВПГ. Следовательно, живые аттенуированные вакцины против SARS-CoV-2 могут привести к формированию надежной защиты у наивных людей, но у людей, переболевших COVID-19 в анамнезе, может быть достаточная степень иммунной защиты для нейтрализации вакцины, что ставит под сомнение ее эффективность даже в качестве средства ревакцинации.
Только одна из интраназальных вакцин, проходящих клинические испытания, является инертной — это кубинская вакцина CIBG-669, в составе которой присутствует РСД, связанный с коровым антигеном вируса гепатита B (является мощным стимулятором Т-лимфоцитов). Поскольку инертные вакцины не зависят от наличия инфекции в анамнезе или экспрессии генов, иммуногенность таких препаратов не может быть нейтрализована уже существующими антителами. Однако растворимые белки в составе вакцин при попадании на слизистые ВДП, не приводят к нарушению целостности эпителия (что необходимо для эффективного развития иммунного ответа). Вместо этого они должны переноситься сквозь эпителиальный барьер специализированными микроскладчатыми клетками (M-клетки) [12], способными доставлять антигены к иммунокомпетентным клеткам под слоем эпителия.
Примечательно, что в списке интраназальных вакцин отсутствуют вакцины, в составе которых находится мРНК, инкапсулированная в липидный слой. МРНК-вакцины, вводимые внутримышечно, приводят к образованию высоких титров сывороточного IgG против антигенов, кодируемых мРНК. Исследования на животных моделях (грызуны) свидетельствуют, что вакцины, содержащие мРНК, также эффективны при интраназальном введении [13]. Однако важно различать интраназальную вакцинацию и назальную вакцинацию. Грызунам часто дают наркоз для интраназальной вакцинации, чтобы животные медленно и глубоко дышали, вследствие чего вакцинный биоматериал в полной мере попадает в легкие. В результате большая часть литературы (включая некоторые цитируемые здесь источники) об интраназальной вакцинации грызунов на самом деле относится к внутрилегочной вакцинации, которая может обеспечить более полную защиту, чем строго назальная вакцинация. Тем не менее, резидуальные клетки памяти из носовых ходов могут предотвратить попадание вируса в легкие [4]. Учитывая, что доставка вакцины непосредственно в нижние дыхательные пути может вызывать воспаление или привести к обострению таких состояний, как бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), введение интраназальных вакцин людям обычно осуществляют таким образом, чтобы предотвратить непосредственное попадание антигена в легкие.
Липидный состав имеет решающее значение для стабильности мРНК вакцины, для прицельного воздействия иммунокомпетентных клеток и высвобождения мРНК в цитозоль. Таким образом, успешность применения интраназальных мРНК-вакцин в будущем, вероятно, будет зависеть от разработки липидных наночастиц, на которые смогут воздействовать соответствующие типы клеток в носовых ходах. В отличие от вирусов и вирусных векторов, на поверхности липидных наночастиц нет белков, и теоретически они не должны нейтрализоваться антителами. Благодаря этому, тот же состав, что и при первом введении, может быть применен для ревакцинации. Однако сохраняется вероятность развития побочных эффектов, таких как повышенная усталость и недомогание, часто связанных с введением вакцин на основе мРНК. Следовательно, при разработке интраназальных вакцин, содержащих мРНК, важно учитывать эти аспекты во избежание побочных эффектов и повышенной реактогенности.
В конечном счете, цель вакцинации — стимуляция иммунитета на длительное время. Однако продолжительность антительного ответа (по антителам сыворотки) значительно варьируется в зависимости от недостаточно изученных свойств антигенов, инициирующих иммунную реакцию [14]. Антительный ответ в слизистой оболочке считается краткосрочным, однако его фактическая продолжительность зависит от того, как часто иммунокомпетентные клетки встречают определенный антиген. Аналогично, циркулирующие Т-клетки иммунной памяти самообновляются и сохраняются на длительные периоды времени, тогда как популяция Т-клеток памяти, находящаяся в легких, исчезает относительно быстро: в большей степени это касается CD8+ Т-клеток, чем CD4+ Т-клеток. Таким образом, действие интраназальных вакцин должно вносить равновесие между функционированием местного иммунитета в дыхательных путях и длительностью системного иммунитета. Однако эффективные стратегии вакцинации не должны ограничиваться одним путем введения. Действительно, клетки памяти, стимулированные вакциной, введенной внутримышечно, могут быть доставлены внутрь слизистой путем интраназальной ревакцинации слизистой оболочки [15]. Таким образом, идеальная стратегия вакцинации может быть следующей:
Назальная вакцина усилит эффект «Спутника V». Но подойдет она не всем
Вирусолог Анатолий Альтштейн рассказал о принципах работы назальной вакцины
В России может появиться назальная форма вакцины «Спутник V». Сейчас она находится на стадии клинических исследований. По словам вирусолога Анатолия Альтштейна, такая вакцина будет вырабатывать сразу два вида антител в организме, а также принесет меньше побочных эффектов. Ее планируют использовать для ревакцинации.
Разработка назальной вакцины
Фармкомпания «Генериум» на основе разработок Института имени Н. Ф. Гамалеи сделала интраназальную форму вакцины «Спутник V» и подала заявку на проведение клинических исследований. Об этом рассказал ТАСС генеральный директор компании Даниил Талянский.
«Она переносится гораздо мягче, чем обычная вакцина, а по эффективности она ничуть не уступает, по тем данным, которыми мы располагаем сегодня, традиционной форме вакцины», — заявил он.
Компания надеется на то, что Минздрав РФ одобрит проведение исследований, а уже через шесть-восемь месяцев продукт можно будет зарегистрировать и сделать доступным для других. Талянский отметил, что массовое производство можно будет запустить уже следующим летом.
Вакцина будет вводиться через нос и точно так же, как и внутримышечный «Спутник V», будет проходить в два этапа, ревакцинация — в один. При этом ее хранение не требует специальных условий и замораживать ее не нужно.
Сам Центр имени Гамалеи также занимается разработкой назальной вакцины и уже успел получить разрешение от Минздрава на проведение клинических исследований. В них должны принять участие 500 добровольцев. Предполагается, что исследования завершат к концу 2023 года.
Эффект вакцины
Назальная вакцина поможет обеспечить стопроцентную защиту от коронавируса. Если сначала привиться обычным «Спутником V», а затем сделать ревакцинацию назальным препаратом, то есть очень большая вероятность не только защитить себя от тяжелой формы ковида, но и в целом от заражения коронавирусом. Об этом РИА «Новости» сказал директор Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи Александр Гинцбург.
«Мы предполагаем, хотя это надо будет изучать в ходе клинических испытаний, что такой иммунитет будет стерильным, то есть вакцинированный человек будет обладать не только гуморальным, но и мукозальным иммунитетом на уровне входных ворот», — сказал он.
Российский вирусолог, доктор медицинских наук, профессор НИЦ эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи Анатолий Альтштейн в разговоре с «360» объяснил, как именно будет работать вакцина. Во многом она ничем не отличается от обычной, просто вводится через нос.
«Вирус попадает на клетки носоглотки, проникает в них, вызывает там образование соответствующего антигена — и появляется иммунная реакция. Особенность этой иммунной реакции в том, что когда вирус проходит через слизистую оболочку и там возникает его эффект, то развиваются не только антитела IgG, но и антитела IgA», — отметил вирусолог.
Антитела IgA препятствуют проникновению коронавируса через слизистую оболочку. Такой иммунитет называют мукозальным. А если часть вируса все же проникнет в организм, то там его уже встретят антитела IgG.
Что касается побочных эффектов, то предполагается, что эту вакцину организм перенесет легче. Однако об этом пока рано говорить, поскольку результаты клинических испытаний еще не были опубликованы.
При этом Центр имени Гамалеи рассматривает новую форму вакцины исключительно как элемент ревакцинации. Ранее об этом же заявляла спикер Совета Федерации Валентина Матвиенко в разговоре с ТАСС.
«Назальная вакцина служит для повышения иммунитета носоглотки, через которую и проникает вирус. Но только для тех людей, кто либо переболел, либо вакцинировался, либо у них высокие антитела. То есть это дополнительная защита от вируса», — подчеркнула она.
Гинцбург рассказал, как вводится назальная вакцина «Спутник V»
По его словам, для введения вакцины пациент сам или с помощью медсестры резко нажимает на шприц и вдыхает аэрозоль. В результате на слизистой оболочке образуется так называемые секреторные антитела».
Кроме того, как рассказал Гинцбург, формируется второй барьер на пути вируса.
Ранее Гинцбург сообщил «Интерфаксу», что интраназальная форма вакцины позволит ранее привитому инъекционной формой вакцины «Спутник» человеку иметь стерильный иммунитет более шести месяцев, то есть человек не только сам не заразится, но и не сможет быть переносчиком заболевания. По его данным, клинические испытания назального «Спутника V» займут 4-5 месяцев, чтобы затем он поступил в гражданский оборот.
12 октября Минздрав РФ одобрил проведение второй фазы испытаний вакцины против коронавируса «Спутник V» в виде назального спрея. В исследовании назальной формы вакцины примут участие 500 взрослых добровольцев, его окончание запланировано на 31 декабря 2023 года. Испытания будут проводиться в ООО «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность» в Санкт-Петербурге. Спрей, как и оригинальная версия вакцины, будет двухкомпонентным. Также за разрешением в Минздрав на проведение клинических исследований обратилась компания «Генериум», которая приобрела у центра им. Гамалеи лицензию на разработку назальной формы вакцины.
Вакцина «Спутник V» разработки центра им. Гамалеи Минздрава России является основным препаратом для массовой вакцинации от COVID-19, которая началась в РФ 18 января.
Гинцбург назвал особенности назальной вакцины при защите от COVID-19
Назальная вакцина от коронавирусной инфекции, которую разработал НИЦ эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи, способна защитить от COVID-19 тех, кто ранее привился другой вакциной, а не «Спутником V». Об этом во вторник, 30 июня, сообщил директор центра Александр Гинцбург.
«Наверняка будет, если человек был привит работающими вакцинами, которые дают антитела», — приводит слова ученого «РИА Новости».
Ранее, 27 ноября, Гинцбург заявил, что после введения назальной вакцины ранее привитый от коронавируса не будет распространять вирус. Он объяснил, что при введении назальной вакцины на слизистой образуются секреторные антитела. В них будет содержаться большое количество антител, нейтрализующих вирус.
Кроме того, директор центра уточнил, что вакцинация от коронавируса назальным препаратом не вызывает никаких негативных последствий у детей.
В тот же день глава Российского фонда прямых инвестиций (РФПИ) Кирилл Дмитриев заявил о том, что интраназальную форму вакцины от коронавируса «Спутник V» выпустят на международный рынок в 2022 году.
В настоящее время в России продолжается масштабная вакцинация. Прививку делают бесплатно всем желающим. Ранее в стране было зарегистрировано пять препаратов от коронавируса: «Спутник V», ставший первой в РФ и мире вакциной от COVID-19, «Спутник Лайт», «ЭпиВакКорона», «КовиВак» и «ЭпиВакКорона-Н».
Вся актуальная информация по ситуации с коронавирусом доступна на сайтах стопкоронавирус.рф и доступвсем.рф, а также по хештегу #МыВместе. Телефон горячей линии по вопросам коронавируса: 8 (800) 2000-112.
Абсолютная защита от ковида. Цинизм или фантастический шанс?
Глава НИЦ имени Гамалеи Александр Гинцбург рассказал о разработке двух назальных вакцин против коронавируса, которые могут стать частью абсолютной защиты от ковида. Это фантастическая надежда или циничный прагматизм?
Итак, в России появятся две назальные вакцины от коронавируса на основе разработки «Спутник V». О проводимой работе сегодня рассказал директор Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи Александр Гинцбург.
По словам главы Центра имени Гамалеи, иммунизация «Спутником V» и последующая ревакцинация назальной вакциной должны не только защитить от тяжёлого течения коронавируса, но и в целом гарантировать защиту от болезни. По словам Гинцбурга, такой барьер на пути инфекции будет независимым и создаст «стерильный» иммунитет. Звучит фантастически, особенно на фоне, тревожной статистики. Но возникает целый ряд вопросов.
«Абсолютна только смерть»
Главный врач Городской клинической больницы №71 Москвы Александр Мясников в беседе с Царьградом отметил, что согласен с Гинцбургом, но лишь в общем и целом. Есть один момент, на который доктор Мясников обратил внимание:
Вакцина, действительно, защищает от тяжёлого течения коронавируса, продолжил Александр Мясников. Но проблема состоит в том, что вакцинированный пациент, не справившийся с заражением при встрече с вирусом, сам болеет легко, но прекрасно заражает окружающих. Чтобы блокировать эту заразность и нужна назальная вакцина, считает Мясников:
Подобную назальную вакцину, по словам Мясникова, разрабатывает и «Астразеника». И тесты показали, что «капли в нос» помогают и в наращивании уровня антител. Но пока всё это лишь прогноз, добавил Мясников:
Схема рабочая, но надо пробовать
Иммунолог Владимир Болибок положительно оценил идею ревакцинировать людей назальным препаратом после прививки «Спутником V», чтобы обеспечить более полную и надёжную защиту от коронавирусной инфекции.
В интервью на радио Sputnik Болибок заявил, что схема может оказаться рабочей. Он напомнил, что у человека отличается иммунитет всего организма и иммунитет слизистых.
Доктор биологических наук, заведующему сектором молекулярной вирусологии биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова Алексей Аграновский в беседе с Царьградом добавил, что разделяет оптимизм Гинцбурга:
Я верю в препарат «Спутник», он хорошо сделан. Назальная форма защитит несколько иначе, чем при внутримышечном введении. Она сработает на доступе вируса, на совсем ранних стадиях. Зараза не успеет даже толком проникнуть в организм человек, создаст такую преграду.
В то же время, Аграновский добавил, что иммунитет бывает разных видов – врождённый, приобретённый при болезни или в результате вакцинации. А назальный препарат предлагает нам мукозный иммунитет. План выглядит неплохо, однако: