Укажите что не относится к правилам приема солевых препаратов железа

Выбор препаратов железа для ферротерапии железодефицитной анемии у детей

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ

Ж елезодефицитная анемия (ЖДА) составляет более 80% всех анемий у детей [2,1]. Наиболее предрасположены к развитию ЖДА дети раннего возраста и подростки. В настоящее время показано, что длительный дефицит железа у детей раннего возраста может способствовать нарушению миелинизации нервных волокон, формирования структур мозга, что сопровождается задержкой умственного и моторного развития. Нередко симптомы сидеропении в раннем возрасте, особенно во втором полугодии жизни, мало заметны [9]. У подростков симптомы железодефицитного состояния (ЖДС) могут иметь своеобразный характер – наблюдается повышенная утомляемость, мышечная слабость, снижение памяти, снижение эмоционального тонуса и др. Этот астенический синдром часто связывают с переутомлением, особенностями подросткового периода и другими причинами, что может приводить к поздней диагностике ЖДС [5,4]. ЖДА и латентный дефицит железа (ЛДЖ) заметно ухудшают качество жизни больных, приводят к снижению успеваемости, невротическим реакциям, конфликтам в школе и дома. Причины развития сидеропенических состояний у детей очень разнообразны и во многом определяются особенностями обмена железа в определенные возрастные периоды.

Нередко при своевременной диагностике ЖДА у детей проводится нерациональная ее терапия (например, применение только диетотерапии, парентеральное введение препаратов железа, лечение «большими» дозами препаратов железа и др.) [1,7]. Остаются предметом дискуссии вопросы длительности ферротерапии при различных стадиях ЖДС (ЖДА, ЛДЖ). Все это диктует необходимость уточнения оптимальных доз и сроков терапии препаратами железа разных групп при различных стадиях ЖДС.

Сегодня на фармацевтическом рынке страны имеется большой выбор препаратов железа, представленных монокомпонентными и комбинированными соединениями солей железа и препаратов на основе гидроксид–полимальтозного комплекса. Перед врачом – педиатром встает непростая задача дифференцированного подбора препарата железа для ребенка с учетом не только эффективности, но и их переносимости.

Терапия железодефицитных состояний должна быть направлена на устранение причины и одновременное восполнение дефицита железа железосодержащими препаратами. Принципы лечения ЖДА сформулированы Л.И. Идельсоном в 1981 году [6] и не потеряли своей актуальности до настоящего времени.

Главные постулаты Л.И. Идельсона о лечении ЖДА:

Выбору препарата для коррекции сидеропении придается особое значение, поскольку длительность лечения составляет несколько месяцев. При этом важна не только высокая эффективность лечения, но и отсутствие побочных эффектов, а также приверженность к проводимой терапии, особенно в педиатрической практике [8].

В настоящее время все препараты железа можно разделить на две группы: ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения железа) и неионные соединения, к которым относятся препараты гидроксид–полимальтозного комплекса трехвалентного железа. Данная классификация основана на различии механизмов всасывания железа из ионных и неионных соединений. Всасывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двухвалентной форме, тогда как активность утилизации железа из препаратов, содержащих соли трехвалентного железа, жестко лимитируется определенным уровнем рН желудочного сока (при высокой кислотности желудочного сока образуются труднорастворимые гидроксиды железа). Вследствие этого наиболее часто используются двухвалентные солевые препараты железа, обладающие хорошей растворимостью, высокой способностью к диссоциации. Попадая в желудочно–кишечный тракт, соединения двухвалентного железа проникают в мукозные клетки слизистой кишечника (проходят «слизистый барьер»), а затем в кровяное русло посредством механизма пассивной диффузии. В кровяном русле происходит процесс восстановления двухвалентного железа в трехвалентную форму с участием ферроксидазы–I и соединяются с трансферрином и ферритином, образуя пул депонированного железа, которое при необходимости используется в синтезе гемоглобина, миоглобина, других железосодержащих соединений. Как показали многочисленные исследования, частота побочных эффектов зависит от дозы элементарного железа. Чаще всего нежелательные симптомы наблюдаются со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) в виде диареи или запора. Симптомы дисфункции верхних отделов ЖКТ обычно проявляются в течение часа после приема лекарства и могут протекать как в легкой (тошнота, дискомфорт в эпигастрии), так и в тяжелой форме – с болью в животе или рвотой. Кроме того, терапия солевыми препаратами железа сопровождается неопасными, но достаточно неприятными побочными эффектами, такими как появление металлического привкуса во рту в течение первых дней лечения, потемнения зубной эмали и десен. Известно, что у детей, получающих сульфат железа, нередко появляются темные пятна на зубах (до 30% случаев). В то же время, по данным М.К. Соболевой [9], частота побочных проявлений при использовании капель актиферрина у детей раннего возраста, составила всего около 4%. Только у 3% пациентов начало ферротерапии сопровождалось усилением срыгиваний, беспокойством, разжижением и учащением стула, а у 1% больных отмечалось окрашивание эмали зубов.

Хорошо известно, что солевые препараты железа в просвете кишечника взаимодействуют с компонентами пищи, лекарствами, что затрудняет абсорбцию железа. В связи с этим солевые препараты железа рекомендуют назначать за 1 час до приема пищи, однако это может усиливать повреждающее действие соединений двухвалентного железа на слизистую кишечника. С учетом высокого риска развития нежелательных эффектов при лечении ЖДА солевыми препаратами железа, сотрудниками нашей кафедры предложена методика «постепенного наращивания» дозы до терапевтической, учитывающей выраженность дефицита железа в организме и индивидуальную переносимость ребенком препарата, что в случае их развития позволяет своевременно выявить начальные проявления. Стартовое лечение ЖДА начинают с дозы, равной 1/2–1/3 от терапевтической (1–1,5 мг/кг/сутки элементарного железа для детей раннего возраста), с последующим постепенным достижением полной дозы в течение 7–14 дней [7].

Важным аспектом ферротерапии, особенно в педиатрической практике, является терапевтическая безопасность используемых препаратов железа. Высокий риск возникновения побочных эффектов, интоксикации железом при терапии солевыми препаратами железа обусловлен механизмом всасывания двухвалентного железа – путем пассивной диффузии. Солевые препараты содержат железо в двухвалентной форме. Для того чтобы быть усвоенным, Fe2+ подвергается окислению, что способствует образованию свободных радикалов.

Таким образом, заместительная терапия ДЖ с помощью солевых препаратов железа является достаточно эффективной, однако высокий риск развития побочных эффектов снижает в ряде случаев приверженность пациента к лечению.

К новым высокоэффективным и безопасным препаратам железа относятся препараты, представляющие собой неионные соединения железа на основе гидроксид–полимальтозного комплекса (ГПК) трехвалентного железа. Структура комплекса состоит из многоядерных центров гидроксида Fe (III), окруженных нековалентно связанными молекулами полимальтозы. Комплекс имеет большой молекулярный вес, что затрудняет его диффузию через мембрану слизистой кишечника. Химическая структура комплекса максимально приближена к структуре естественных соединений железа с ферритином. Абсорбция железа в виде ГПК имеет принципиально иную схему по сравнению с его ионными соединениями и обеспечивается поступлением Fe (III) из кишечника в кровь путем активного всасывания. Из препарата железо переносится через щеточную каемку мембраны на белке–переносчике и высвобождается для связывания с трансферрином и ферритином, в блоке с которыми депонируется и используется организмом по мере необходимости. Физиологические процессы саморегуляции полностью исключают возможность передозировки и отравления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что при насыщении организма железом его резорбция прекращается по принципу обратной связи. Основываясь на физико–химических особенностях комплекса, в частности, на том, что активный транспорт железа осуществляется по принципу конкурентного обмена лигандами (их уровень определяет скорость абсорбции железа), доказано отсутствие его токсичности. Неионная структура комплекса обеспечивает его стабильность и перенос железа с помощью транспортного белка, что предотвращает в организме свободную диффузию ионов железа, т. е. прооксидантные реакции.

Данные по безопасности, полученные во время клинических исследований препарата железа на основе гидроксида Fe (III) с полимальтозой, свидетельствуют о более низкой частоте побочных эффектов по сравнению с солевыми препаратами железа. В редких случаях отмечается чувство переполнения желудка, давления в эпигастрии, тошнота, диарея или запор. Так, в многочисленных рандомизированных исследованиях было показано, что лечение препаратами Fe (III)–ГПК переносилось значительно лучше, чем солевыми препаратами железа (сульфат железа, фумарат железа), что подтверждалось меньшей частотой побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта.

После выбора железосодержащего препарата и способа его применения необходимо определить ежедневную суточную дозу лекарственного средства и кратность приема. Суточные терапевтические дозы пероральных солевых препаратов железа при лечении ЖДА у детей предложены экспертами ВОЗ (WHO, 1989): для детей до 3 лет – 3 мг/кг/сутки элементарного железа; для детей старше 3 лет – 45–60 мг/сутки элементарного железа; для подростков – до 120 мг/сутки элементарного железа. При использовании препаратов Fe (III)–ГПК суточная доза для детей раннего возраста составляет 3–5 мг/кг массы. Рекомендуемые дозы двухвалентного железа рассчитаны с учетом того, что лишь 10–15% поступающего в организм железа всасывается.

Терапевтический эффект при пероральном приеме препаратов железа появляется постепенно. Вначале отмечается клиническое улучшение, и лишь спустя некоторое время происходит нормализация гемоглобина. Первым положительным клиническим симптомом, появляющимся при лечении препаратами железа, является уменьшение мышечной слабости. Последнее обусловлено тем, что железо входит в состав ферментов, участвующих в сокращении миофибрилл. На 10–12 день от начала лечения повышается содержание ретикулоцитов в периферической крови. Повышение гемоглобина может быть постепенным, либо скачкообразным, чаще всего начало подъема уровня гемоглобина происходит на 3–4 неделе от начала терапии. Ликвидация клинических проявлений заболевания отмечается через 1–2–3 месяца терапии, а преодоление тканевой сидеропении через 3–6 месяцев лечения [1]. Суточная доза элементарного железа после нормализации уровня гемоглобина должна соответствовать 1/2 терапевтической дозе. Некоторые авторы [3] рекомендуют у недоношенных детей для полного восполнения запасов железа в их организме продолжать ферротерапию в поддерживающих дозах до конца 2–го года жизни. Раннее прекращение лечения препаратами железа, как правило, приводит к рецидивам ЖДА [6].

Таким образом, учитывая длительность проведения ферротерапии, выбор препарата для коррекции сидеропении у детей раннего возраста требует особого внимания. Главными требованиями, предъявляемыми к используемым в детской практике препаратам железа для приема внутрь, являются: достаточная биодоступность, высокая безопасность, хорошие органолептические свойства, наличие различных лекарственных форм, удобных для пациентов всех возрастов, комплаентность [7]. Этим критериям в наибольшей степени отвечают препараты железа на основе ГПК – Феррум Лек, Мальтофер.

Нами проведено изучение эффективности и переносимости препарата Феррум Лек при различных стадиях ЖДС у 43 детей в возрасте от 4 месяцев до 5 лет. Подавляющее большинство пациентов (81%) были в возрасте 1–3 лет, средний возраст составил 1 год 8 месяцев. Наблюдение осуществлялось на базе дома ребенка г. Москвы.

Пациенты получали гидроксид – полимальтозный комплекс железа (III) – препарат Феррум Лек в форме сиропа, который применяли по следующей схеме:

Препарат давали 2 раза в день перед едой, запивая соком.

Обследование детей с целью подтверждения диагноза ЖДА и ЛДЖ включало в себя:

Среди 43 обследованных детей с сидеропенией у 24 выявлена ЖДА (56%). Из них анемия легкой степени отмечена у 15 (63%), средней степени – у 8 (33%), тяжелой степени – у 1 (4%) ребенка. Латентный дефицит железа обнаружен у 19 детей (44%).

Все дети с сидеропенией получали терапию препаратом Феррум Лек в дозе 5 мг/кг/сутки при ЖДА и 2,5 мг/кг/сутки – при ЛДЖ.

Длительность основного курса лечения препаратом Феррум Лек (в полной дозе) составила:

Продолжительность профилактического приема Феррум Лек – сиропа в дозе 2,5 мг/кг/сутки (с целью создания депо железа в организме) составила:

Таким образом, общая длительность ферротерапии при ЖДА составила от 12 до 20 недель. Наши наблюдения показали высокую эффективность препарата Феррум Лек при лечении ЖДС у детей. В среднем в течение 8–12 недель у всех детей нормализовался уровень гемоглобина и сывороточного ферритина, что свидетельствует не только о ликвидации ЖДА, но и о восполнении депо железа в организме (табл. 1). Динамика показателей уровней гемоглобина и сывороточного ферритина у ребенка с тяжелой ЖДА представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика уровней гемоглобина (Hb), сывороточного железа (СЖ), общей железосвязывающей способности (ОЖСС) и ферритина (СФ) у ребенка с ЖДА тяжелой степени на фоне лечения препаратом Феррум Лек.

Продолжительность терапии препаратом Феррум Лек у детей с ЛДЖ составила от 4 до 8 недель.

Критерием определения оптимального срока ферротерапии при ЛДЖ является восстановление уровня сывороточного ферритина. Динамика содержания ферритина в сыворотке крови детей с ЛДЖ до и после ферротерапии представлена в табл. 2.

В ходе исследования нами не выявлено каких–либо нежелательных реакций. Только у 12% детей, имеющих функциональные нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта, отмечалась склонность к запорам на фоне лечения препаратом Феррум Лек. Курс лечения завершил 41 ребенок из 43 детей, таким образом, приверженность к лечению составила 95,3%. В 100% случаях дети принимали препарат Феррум Лек в форме сиропа с удовольствием.

Лечение препаратом Феррум Лек в течение 8–12 недель привело к нормализации показателей гемограммы, уровня гемоглобина, улучшению показателей обеспеченности железом у всех обследованных детей c ЖДА. Общая длительность ферротерапии в этой группе пациентов составила 12–20 недель. Продолжительность лечения при ЛДЖ составила 4–8 недель.

Отсутствие осложнений и нежелательных явлений свидетельствует о безопасности применения препарата Феррум Лек.

Важным преимуществом препарата Феррум Лек является не только его высокая эффективность, но и хорошая переносимость, а также удобная форма выпуска в виде сиропа, хорошие органолептические качества, что позволяет считать Феррум Лек оптимальным препаратом для лечения и профилактики ЖДА у детей раннего возраста.

1. Анемии у детей: диагностика и лечение /Практическое пособие для врачей под редакцией Румянцева А.Г., Токарева Ю.Н.. – М.: МАКС Пресс, 2000 – 9–17 с.

2. Белошевский В.А. Железодефицит. – Воронеж, 2000.

3. Бисярина В.П., Казакова Л.М. Железодефицитные анемии у детей раннего возраста. – М.:Медицина, 1976. – 176 с.

4. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М. – 2001, с. 36–94.

5. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. – М., 1998.

6. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. – М.:Медицина, 1981. – 192 с.

7. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Железодефицитные анемии у детей. – М., 1999.

8. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В., Румянцев А.Г., Фаллух А., Мотина А.г., Левина А.А. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии. /Клиническая фармакология и терапия/М., 2000, том 9, №2, с.88–91.

9. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста и кормящих матерей и ее лечение и профилактика Мальтофером и Мальтофером–Фол. /Педиатрия/, М., №6, 2001, 27–32.

Источник

Эффективность и безопасность препаратов трехвалентного железа в лечении железодефицитной анемии

Рассмотрено применение препаратов железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса в лечении железодефицитной анемии. Показано, то они сопоставимы по эффективности с солевыми препаратами железа, но при их использовании значительно реже возникают нежел

Application of iron preparations based on hydroxide-polimaltosis for complex treatment of iron-deficiency anemia is examined. It is stated that in terms of efficiency they can be compared with the salt preparations of iron, but with their use undesirable phenomena appears considerably more rarely.

В настоящее время фармацевтическая промышленность выпускает довольно большое количество препаратов железа для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) и продолжается разработка новых препаратов. Возникла необходимость классифицировать препараты железа (рис. 1) и описать их свойства для того, чтобы облегчить выбор. В зависимости от способа введения в организм препараты железа делятся на пероральные и парентеральные (внутривенные, внутримышечные). Пероральные препараты могут содержать различные соли железа (молекулы небольшого размера) или гидроокись железа с полимальтозным комплексом (молекулы большого размера, более 50 кД). Пероральные препараты железа могут быть простыми, т. е. содержащими только соединение железа, или комбинированными с добавлением других веществ (аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты, витамина В₁₂, микроэлементов и других веществ). Комплексы железа для внутривенного введения могут содержать декстран (высокомолекулярный или низкомолекулярный), сахарозу или карбоксимальтозу.

Многие годы «золотым стандартом» среди пероральных препаратов железа являлся сульфат железа. Последний представляет собой солевой препарат железа, который недорог в производстве и, соответственно, имеет невысокую стоимость. Кроме того, оказалось, что сульфат железа обладает высокой всасываемостью в организме, которая выше, чем у глюконата, хлорида или фумарата железа. По этой причине в настоящее время выпускается большое количество препаратов железа, содержащих сульфат железа (Актиферрин, Гемофер пролонгатум, Сорбифер Дурулес, Тардиферон, Ферроплекс, Ферроградумет, Ферро-Фольгамма и др.) [1].

При использовании солевых препаратов железа возможно локальное раздражение слизистой оболочки желудка в месте растворения препарата и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, где преимущественно происходит всасывание препарата. Процесс всасывания является пассивным, быстрым и дозозависимым. В связи с низкой молекулярной массой солевые препараты железа могут всасываться в большом количестве, приводя к опасным для организма концентрациям, что может вызвать интоксикацию и отравление. Диссоциация солей двухвалентного железа происходит в желудочно-кишечном тракте и сопровождается выделением свободных ионов железа. Следующим процессом метаболизма солевых препаратов железа является окисление, которое осуществляется также в желудочно-кишечном тракте и заключается в переходе двухвалентного железа в трехвалентное. Последнее поступает в кровь и в плазме связывается с транспортным белком — трансферрином и в виде этого комплекса (металлопротеина) направляется в костный мозг и органы депо железа (печень, селезенка). Возврат железа из этих органов осуществляется через лимфатическую систему. Нарушение процесса окисления приводит к высвобождению электронов, образованию свободных радикалов, активации перекисного окисления липидов, повреждению клеток паренхиматозных органов.

В процессе лечения ЖДА солевыми препаратами железа могут возникнуть следующие проблемы:

С целью преодоления указанных выше отрицательных свойств солевых препаратов железа и прежде всего улучшения переносимости был создан препарат железа на основе гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК), который по своему строению молекулы напоминает молекулу ферритина [4] (рис. 2). Особенностями препаратов железа на основе ГПК являются: наличие в центральной части комплекса ядра из 260 атомов гидроокиси трехвалентного железа, содержание железа в котором составляет 27%, ядро окружено полимальтозой, молекулярная масса комплекса составляет 50 кД [5].

Препараты железа на основе ГПК обладают следующими свойствами и преимуществами перед солевыми препаратами железа [5]:

На сегодняшний день в арсенале врача имеются современные препараты трехвалентного железа на основе различных полисахаридных комплексов [1]: пероральные препараты железа на основе ГПК (Мальтофер, Мальтофер Фол, Феррум Лек); препараты железа на основе ГПК (Феррум Лек — раствор для внутримышечного введения); препараты железа на основе гидроксид сахарозного комплекса (Венофер — раствор для внутривенного введения); препараты железа на основе карбоксимальтозата (Феринжект) и другие.

Международной тенденцией является смена солевых препаратов железа на препараты железа на основе ГПК [6].

ЖДА — самое «благодарное» гематологическое заболевание и должна вылечиваться сразу и навсегда, что и наблюдается в большинстве случаев. Причинами неуспешного лечения ЖДА препаратами железа являются:

Лечение латентного дефицита железа (ЛДЖ), который рассматривается как предстадия ЖДА и характеризуется снижением запасов железа в депо при нормальной концентрация гемоглобина, проводится пероральными препаратами железа в 50-процентной дозировке в течение 2 мес [9]. Основная задача лечения ЛДЖ — пополнить запасы железа в депо и не дать этому состоянию перейти в ЖДА.

Лечение ЖДА осуществляется в 100-процентной расчетной дозировке [9, 10] солевыми препаратами, как рекомендуют эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (таблица) и национальные пособия для врачей. Препараты железа на основе ГПК назначают из расчета 5 мг/кг элементарного железа в сутки в 1–2 приема. Лечение должно быть длительным, 3–6 месяцев, так как излечением от ЖДА следует считать восполнение запасов железа в депо (может контролироваться по нормализации сывороточного ферритина) и преодоление тканевой сидеропении, но не нормализацию концентрации гемоглобина.

Особенностью лечения указанных двух форм дефицита железа (ЛДЖ и ЖДА) является длительное применение пероральных препаратов железа, при котором часто возникают указанные выше нежелательные явления [11].

Показано, что препараты железа на основе ГПК обладают сходной с сульфатом железа биодоступностью [12], обладают стабильной структурой молекулы, имеют контролируемую абсорбцию железа из комплекса [13]. Метаанализ сравнительных исследований [14] подтвердил одинаковую эффективность препаратов железа на основе ГПК и сульфата железа в лечении ЖДА.

В литературе имеется большое количество работ, в которых сравнивается эффективность и переносимость различных солевых препаратов железа и препаратов железа на основе ГПК. Однако лишь недавно были опубликованы результаты рандомизированных исследований, которые являются наиболее доказательными в медицине. Например, в работе B. Yasa и соавт. [15] проведено сравнение эффективности лечения ЖДА и переносимости препаратов железа. Больные были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа (52 пациента) получала лечение препаратом железа на основе ГПК в дозе 5 мг/кг в сутки в 1 прием, 2-я группа (51 больной) — сульфат железа в дозе 5 мг/кг в сутки в 2 приема. Эффективность лечения оценивали по приросту концентрации гемоглобина в двух точках — к концу 1-го и к концу 4-го месяцев лечения. Прирост концентрации гемоглобина у пациентов, которые получали препарат железа на основе ГПК, к концу 1-го и 4-го месяца в среднем составил 12 ± 9 и 23 ± 13 г/л соответственно (в обоих случаях р = 0,001 по сравнению с исходной концентрацией гемоглобина), а у пациентов, которые получали сульфат железа, — 18 ± 17 и 30 ± 23 г/л соответственно (в обоих случаях р = 0,001 по сравнению с исходной концентрацией гемоглобина). Статистически значимых различий между группами не получено. Переносимость препаратов оценивали с помощью регистрации нежелательных явлений (боли в животе, тошнота, запоры или сочетание этих симптомов). Нежелательные явления были зарегистрированы у 26,8% пациентов, которые получали препарат железа на основе ГПК, и у 50,8% пациентов, которые получали сульфат железа (р = 0,012).

Таким образом, препараты железа на основе ГПК сопоставимы по эффективности с солевыми препаратами железа, но при их использовании значительно реже возникают нежелательные явления, что обосновывает все возрастающий интерес врачей к препаратам этой группы.

Литература

* ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ,
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник