Тромборель или клопидогрель что лучше
Клопидогрель и ингибиторы протонной помпы. Вопросы остаются
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Следующее сообщение. Оксана Михайловна Драпкина. «Ингибиторы протонной помпы (ИПП) и «Клопидогрель» («Clopidogrel»).
Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор интернет-сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:
— Уважаемые коллеги, лекция будет посвящена возможным связям. Есть ли эти связи. Насколько правильно говорить о том, что ИПП влияют на активность «Клопидогреля». Остается или не остается вопрос в этой области.
ИПП – это препараты, которые блокируют Н-калиевую АТФазу, всасываясь в париетальных клетках и накапливаясь в тубуло-визикулярной системе, снижают синтез соляной кислоты. Это приводит к тому, что рН у пациента повышается и происходит снижение кислотности. Снижается рефлюкс эзофагит и другие неприятные последствия повышенной кислотности.
Спектр применения ИПП огромен. Это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Сегодня была лекция Александра Сергеевича. Язвенная болезнь желудка двенадцатиперстной кишки, эрадикация Н. pylori. Различные варианты диспепсии.
Сегодня мне больше хотелось бы поговорить о возможном снижении риска кровотечений на фоне применения антитромботических средств. На этот вопрос мы отвечаем, безусловно, да. ИПП остаются средством профилактики для лечения кровотечений на фоне применения антитромботических средств.
В связи с тем, что так велико влияние и велики различные эффекты ИПП, возникают вопросы о возможных нежелательных реакциях, которые связаны с ИПП. Подобно статинам в кардиологии, ИПП в гастроэнтерологии, на мой взгляд, являются одним из самых безопасных препаратов. Но и здесь не обошлось без ложки дегтя в бочке меда.
Какое-то время говорили о возможной компенсаторной гипергастринемии, что не подтвердилось статистически и клинически значимо. О полипах фундальных желез, о повышении риска переломов шейки бедра. Последние мета-анализы также не показали статистически достоверной значимости.
Повышение внегоспитальной пневмонии за счет снижения кислотности, повышения рН и колонизации глотки различными бактериями. Последние годы очень активно муссируется вопрос о снижении эффективности антиагрегантов. В частности, «Клопидогреля».
Где здесь правда, где ложь, мы попробуем разобраться. Прежде чем разобраться в этой проблеме, нам надо поговорить и вспомнить курс фармакологии, который рассказывал о лекарственных взаимодействиях. Согласно этому курсу мы можем сказать, что лекарственные взаимодействия – это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных препаратов при одновременном или последовательном их применении.
Как могут взаимодействовать лекарственные препараты. По нескольким механизмам. Это могут быть два механизма: либо они «за», либо «против». Либо это синергизм, либо антагонисты. В синергизме есть «за» с двумя, тремя плюсами и так далее. «За» с последующими плюсами, которые нарастают: сенситизирующее, аддитивное действие, суммация действия и потенцирование действие.
Все виды лекарственных взаимодействий можно разделить на три большие группы. Фармацевтическое – взаимодействие лекарств вне организма. Сегодня оно нас интересует в меньшей степени. Фармакокинетическое – изменение фармакокинетических характеристик лекарственных веществ. Фармакодинамическое – изменение эффектов препаратов.
Если мы говорим о фармакокинетических взаимодействиях ИПП, то понимаем, что в связи с повышением рН желудочного сока, снижения уровня соляной кислоты может снижаться абсорбция некоторых лекарственных препаратов:
o «Аспирина» («Acetylsalicylic acid»);
o «Итраконазола» («Itraconazole») и так далее.
Если мы подходим к вопросу фармакодинамики, то здесь следует осветить пути или фазы метаболизма лекарств. Первая фаза чрезвычайно важна. Это фаза окисления. На ней сегодня мы и остановимся более подробно. Эта фаза чрезвычайно важна потому, что в ней участвует очень мощная система цитохрома Р450.
Вторая фаза, в которой проходит ряд стадий:
Все вещества, все лекарственные средства попадают в организм в нерастворимой форме. Для того чтобы вывести, их надо сделать растворимыми. Именно для этого нужна слаженная работа системы цитохрома Р450. Если бы этой работы не было, то эти вещества, оставаясь нерастворимыми, долгое время, практически всю жизнь, циркулировали бы по кровотоку, не оказывая никакого фармакологического действия.
Очень многие реакции изучены на примере «Омепразола» («Omeprazole»). Я имею в виду ИПП в печени. Метаболизм «Омепразола» происходит с помощью активации изоформы Р450, особенной изоформы CYP2C19. Сегодня CYP2C19 будет служить объектом пристального внимания, потому что именно он по многим публикациям некоторых исследователей повинен в том, что при совместном применении ИПП и «Клопидогреля» возможны взаимодействия, которые снижают активность последнего.
Цитохром Р450 – это сложноустроенная система микросомального окисления (фосфолипид-флавопротеид, который содержит гем). Основная цель и основная работа цитохрома Р450 – сделать вещества более растворимыми, а, следовательно, менее токсичными путем внедрения гидроксильного радикала. Это делает различные изоформы цитохрома Р450. Основная локализация печень. Биотрансформация, которая проходит в печени.
Как работает цитохром Р450. Это чрезвычайно мощная система. Для работы цитохрома Р450 необходим кислород воздуха, плохорастворимый (ксенобиотик или ИПП) агент. Нужен универсальный донатор протона и электрона. В качестве универсального донатора, восстановителя выступает НАДФН + Н+.
Работа и система настолько мощная, что она способна оторвать один атом кислорода и присоединить его к вымышленному ИПП (ксенобиотику), сделав его растворимым и не столь опасным. Он начинает оказывать свое фармацевтическое действие. Затем это растворимое вещество выводится почками. Дополнительными продуктами образования служит Н2О (вода).
Что делает основную работу или каково участие различных изоформ цитохрома Р450 в окислении лекарств. Основную работу принимает на себя CYP3A4. Очень многие препараты (статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антигипертензивные препараты) метаболизируются с помощью CYP3A4.
Нас интересует изоформа CYP2C19, потому что именно она ответственна за метаболизм «Клопидогреля» и большинства ИПП.
Особенности этой изофомы заключаются в следующем. Во-первых, это высокоэффективный цитохром. Он метаболизирует порядка 8% всех лекарственных средств. Для него характерен генетический полиморфизм (что тоже важно знать) в предсказании какого-либо эффекта, который мы ожидаем от препарата, который будет метаболизироваться этой изоформой CYP2C19.
Маркерный субстрат наиболее хорошо изучен. «Омепразол». Есть работы с другими субстратами. ИПП. Такие хорошо известные препараты, как «Варфарин» («Warfarin»), «Индометацин» («Indometacin»), «Прогестерон» («Progesterone») и так далее.
Цитохрому CYP2C19 свойственны генетические полиморфизмы. В основном все мы (европейцы) являемся интенсивными метаболизаторами. Метаболизаторы, у которых отсутствуют мутации в гене кодирующих работ CYP2C19.
Есть промежуточные метаболизаторы, где происходят изменения в одной аллели гена. Есть медленные метаболизаторы, где мутации подверглись оба аллеля.
Если сравнить расу европеоидов и монголоидов, мы понимаем, что в лечении, в предсказании эффекта ИПП очень большое значение будет играть, кто перед нами. Кто наш пациент, к какой расе он относится и в какой из долевых пирогов он попадает.
Что же больше всего из ингибиторов протонной помпы влияет на цитохром CYP2C19. Наибольшее ингибирующее влияние описано в отношении «Лансопразола» («Lansoprazole»). В меньшей степени это делают «Омепразол» и «Эзомепразол» («Еsomeprazole»). Еще ниже эффект ««Рабепразола» («Rabeprazole»). Самый менее ингибирующий «Пантопразол» («Pantoprazole»).
Мы сейчас рассмотрим, каким образом происходит межлекарственное взаимодействие.
Первая схема выделена прямоугольником. Поступает лекарство в организм. Оно встречается с каким-то индуктором цитохрома. Например, фенобарбиталом. Все это метаболизируется цитохромом Р450 и опосредуется в ускорении метаболизма, уменьшении времени жизни в плазме крови.
Другая ситуация. Лекарство повстречалось на своем пути с ингибитором цитохрома. Например, это будут фторхинолоны. Здесь будет замедление метаболизма и увеличение времени жизни в плазме крови. Эффект будет несколько меньше.
Ситуация, которую мы сейчас рассматриваем. Мы рассматриваем взаимодействие «Клопидогреля» и ИПП. (Это схематичное изображение 3). Лекарство 1 + лекарство 2 (которое метаболизируется той же изоформой CYP2C19). Это приводит к тому, что замедляется метаболизм обоих лекарственных форм.
Что такое «Клопидогрель». Хорошо нам известный агрегант. Он метаболизируется этой системой. С одной стороны, для того чтобы он превратился в активный метаболит, требуется напряжение системы цитохрома Р450. С другой стороны, такого же напряжения требует трансформация «Омепразола». Чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита в «Клопидогреле» есть.
«Клопидогрель», как и «Аспирин» очень прочно вошел в нашу жизнь. Показания для применения «Клопидогреля» только увеличиваются. Практически ничего не уменьшается. Это, как минимум, 75 мг раз в сутки у стабильных пациентов. Нагрузочная доза составляет 300 мг. Некоторые исследования говорят и о 600 мг.
Фармакокинетика «Клопидогреля» хорошо известно. Работа цитохрома CYP2C19. Неактивный «Клопидогрель» должен подвергнуться биотрансформации в печени с помощью этой системы и превратиться в 2-оксо-клопидогрель. Он посредством повторного прохождения через эту систему превращается в активное тиольное производное «Клопидогреля». Оказывает свои эффекты, а именно, необратимо связывается с рецепторами к АДФ тромбоцитов.
Этот препарат зарекомендовал себя довольно хорошо. Есть масса исследований. Сегодня нам наиболее интересно исследование, в которое вошли более 20-ти тысяч пациентов. Сравнивали эффективность «Аспирина», которая доказана уже временем, и «Клопидогреля» как нового антиагреганта в профилактике инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти.
Исследование «Caprie». Согласно этому исследованию оказалось, что «Клопидогрель», как минимум, также эффективен (эффективность даже была выше, но она не достигла статистически достоверной разницы). Как максимум, он более безопасен, чем «Аспирин».
Желудочно-кишечные кровотечения и язвы желудочно-кишечного тракта в меньшей степени отмечались у тех пациентов, которые принимали «Клопидогрель» 75 мг в сутки. Процент был существенный. Минус 25% и 41%, соответственно.
Можем ли мы отказаться от антиагрегантов? Нет, не можем. Нарастает число пациентов после аорто-коронарного шунтирования, после стентирования. В то же время риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне применения двойной антитромбоцитарной терапии растет. Двойная антитромбоцитарная терапия (год после наличия стента) любой локализации. Желудочно-кишечные кровотечения составляют 50% всех кровотечений при дебюте острого коронарного синдрома (ОКС).
Как сориентироваться в клинической ситуации. Как понять, что этому пациенту мы профилактически назначили ИПП, а другому пациенту не назначили. Для этого есть определенные шкалы, рекомендации.
Представлена таблица, по которой мы можем распределить пациентов по степени риска. В высокий риск войдут пациенты со множественными факторами риска (если их больше двух) и если в анамнезе осложненная язва, особенно недавняя.
В умеренный риск – наличие одного или двух факторов:
o пожилой возраст > 65-ти лет;
o высокая доза нестероидных противовоспалительных препаратов;
o неосложненная язва в анамнезе;
o одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов и антикоагулянтов.
Низкий риск – нет факторов риска.
Ревматологи отмечают, что наличие H. Pylori – независимый и дополнительный фактор риска, который нужно рассматривать отдельно.
Давайте проанализируем или составим портрет воображаемого пациента, которому мы бы обязательно профилактически назначили ИПП, причем в довольно высокой дозе. Это чаще женщины хрупкого телосложения, старше 65-ти лет, которые имеют в анамнезе язвенную болезнь и кровотечения. Анамнез, отягощенный по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Те, кто имеет явления сердечной недостаточности, низкую скорость клубочковой фильтрации, очень высокое и очень низкое артериальное давление (АД).
Что делать? До 2008-го года все было нормально. Все спокойно жили: и врачи, и пациенты. Как только пациент попадал в группу риска, ему назначался ИПП при сохранении назначения «Клопидогреля». Но вдруг в 2008-м году на 32-м ежегодном собрании Общества сердечно-сосудистой ангиографии было сделано заявление. Оно говорило о том, что совместный прием ИПП и «Клопидогреля» значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Начался шум.FDA принялось расследовать эти случаи. Были спланированы очень большие репрезентативные мета-анализы, которые показали несколько разные результаты.
У нас есть план тактики ведения пациента с ОКС, за чем надо следить. Надо следить за интенсивностью кровотечения, мониторировать уровень эритроцитов, гематокрита, крови в моче и стуле. Необходимо осуществлять инфузионно-трансфузионную терапию. В рекомендациях черным по белому написано, что это применяется при гематокрите
Некоторые аспекты применения ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у кардиологических больных
Рассмотрены возможности использования ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и вопросы безопасности антитромбоцитарной терапии.
Possibilities of use of acetylsalicylic acid and clopidogrel in patients with stable implications of atherothrombosis, for primary prevention of cardiovascular diseases and safety questions of antithrombocytic therapy are surveyed.
Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразования оказали влияние на развитие антитромбоцитарной терапии и способствовали появлению новых препаратов [1]. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинической практике антитромбоцитарными препаратами в настоящее время являются ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел.
В качестве лекарственного средства АСК известна с 1899 г. Несмотря на более чем 100-летний опыт использования и появление в последние годы новых антиагрегантов, АСК удалось сохранить за собой позиции «золотого» стандарта антитромбоцитарной терапии. В основе антитромбоцитарного действия АСК лежит ее способность необратимо ингибировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего снижается образование тромбоксана А2 — мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Циклооксигеназа имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Притом, что АСК блокирует обе изоформы, ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и поэтому не способны синтезировать белки, необратимое ингибирование ЦОГ-1 приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (в течение 7–10 дней). Именно способность необратимо блокировать ЦОГ-1 обусловливает стабильный и длительный антитромбоцитарный эффект АСК [2].
Клопидогрел по химической структуре относится к тиенопиридинам. Механизм антитромбоцитарного действия клопидогрела отличается от такового АСК и заключается в селективном и необратимом ингибировании P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к угнетению стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов [3]. Клопидогрел является пролекарством и метаболизируется в печени в активный метаболит с помощью нескольких изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Исследования последних лет показали, что существуют полиморфизмы генов, носительство которых ассоциируется со снижением активности ферментов, участвующих в превращении клопидогрела в активный метаболит [4]. Так, носительство аллеля CYP2C19*1 обеспечивает полностью функционирующий метаболизм, тогда как носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 уменьшает функциональную активность ферментов, метаболизирующих клопидогрел. Установлено, что носительство различных аллелей CYP2C19 определяет не только фармакокинетику активного метаболита клопидогрела, но и антитромбоцитарный эффект. По данным ряда исследований [5–10], носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соотносится с меньшим подавлением агрегации тромбоцитов и более высокой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (включая тромбозы внутрикоронарных стентов) у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке (75 мг/сут).
Важно отметить, что при одновременном применении АСК и клопидогрела антитромбоцитарный эффект усиливается. Предполагают, что это обусловлено синергизмом между двумя препаратами в подавлении агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном [3, 11].
Ацетилсалициловая кислота, безусловно, является более изученным препаратом, чем клопидогрел, поэтому неудивительно, что спектр ее применения в кардиологии значительно шире. Назначение АСК позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных стабильной и нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда с наличием зубца Q на ЭКГ и без такового, после чрескожных коронарных вмешательств и операции аортокоронарного шунтирования, при цереброваскулярной болезни, а также у пациентов с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения. Согласно рекомендациям европейских, американских и российских медицинских сообществ при всех вышеперечисленных заболеваниях и состояниях рекомендован неограниченно долгий (пожизненный) прием АСК. В разных рекомендациях при одном и том же заболевании предписано использовать различные дозы АСК (так, например, в Европе поддерживающая доза АСК обычно составляет 75–100 мг/сут, а в США — 81 мг/сут), но предпочтительны все-таки низкие дозы АСК как минимально эффективные.
Клопидогрел рекомендуется использовать в основном в комбинации с АСК (так называемая двойная антитромбоцитарная терапия) при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, а также у больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, поскольку, как было показано в многочисленных крупных исследованиях, добавление клопидогрела к АСК в этих ситуациях превосходит по эффективности монотерапию АСК. Монотерапия клопидогрелом как альтернатива монотерапии АСК может быть рекомендована только при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей [12–14] и в качестве средства вторичной профилактики у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения [15–17]. Во всех остальных случаях монотерапия клопидогрелом возможна лишь при непереносимости АСК.
Рассмотрим более подробно некоторые аспекты применения АСК и клопидогрела в кардиологической практике.
Первичная профилактика ССЗ
Н. М. Воробьёва, доктор медицинских наук
ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: клопидогрела гидросульфат 98,00 мг, в пересчете на клопидогрел 75 мг;
вспомогательные вещества: маннитол 35,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 90,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 40,00 мг, кальция стеарат 2,00 мг;
оболочка: Винкоут коричневый (гипромеллоза 6,60 мг, триацетин 1,56 мг, этилцеллюлоза 1,875 мг, титана диоксид 4,125 мг, тальк 0,645 мг, оксид железа красный 0,195 мг) 15,00 мг.
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Клопидогрел уменьшает агрегацию тромбоцитов вызванную другими агонистами предотвращая их активацию освобожденным АДФ не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).
В связи с тем что изоферменты системы цитохрома Р450 некоторые из которых полиморфны или способны ингибироваться другими препаратами участвуют в образовании активного метаболита клопидогрела не у всех пациентов происходит адекватное подавление тромбоцитов.
При наличии атеросклеротического поражения сосуда клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные кардиоваскулярные или периферические поражения).
Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).
Результаты небольшого сравнительном исследования фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин показали что меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдалось у женщин но не было различий по удлинению времени кровотечения. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий) частота клинических исходов других побочных реакций и нарушений клинико-лабораторных параметров была одинаковой как у мужчин так и у женщин.
Фармакокинетика:
Клопидогрел быстро всасывается после многократного приема по 75 мг в сутки.
Выведение. Около 50% клопидогрела выводится почками и приблизительно 46% кишечником в течение 120 ч после приема внутрь. Период полувыведения (Т1/2) клопидогрела после однократного приема в дозе 75 мг составляет примерно 6 ч. Т1/2 основного неактивного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.
У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C9 отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинический исход событий.
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.
Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.
Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму тогда как аллели генов CYP2C19*2 и СУР2С19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма встречаются реже и включают но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4 *5 *6 *7 и *8. Пациенты являющиеся слабыми метаболизаторами должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.
Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2% у лиц негроидной расы 4% и у монголоидной расы 14%. Существуют тесты для определения генотипа изофермента CYP2C19. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось снижение максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) активного метаболита на 30-50% после приема нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности.
Показания:
Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда с давностью от нескольких дней до 35 дней ишемическим инсультом с давностью от 7 дней до 6 месяцев или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
Профилактика атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)) у пациентов с острым коронарным синдромом:
— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) включая пациентов которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
— тяжелая печеночная недостаточность;
— активное патологическое кровотечение (пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);
— беременность и период лактации.
С осторожностью:
Умеренная печеночная недостаточность хроническая почечная недостаточность (ХПН) патологические состояния повышающие риск развития кровотечения (в том числе травма операции) одновременный прием ацетилсалициловой кислоты нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2) гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.
У пациентов являющихся слабыми СУР2С19-метаболизаторами (т.к. у них при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; слабые метаболизаторы получающие клопидогрел в рекомендованных дозах при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19).
Беременность и лактация:
Ввиду отсутствия данных не рекомендуется принимать Тромборель во время беременности и лактации.
Способ применения и дозы:
Внутрь независимо от приема пищи взрослым (в т.ч. пожилым) препарат Тромборель следует принимать по 75 мг 1 раз в сутки.
У больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST препарат назначается однократно в сутки в дозе 75 мг с использованием однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела (4 таблетки по 75 мг) в комбинации АСК в сочетании тромболитиков или без тромболитиков.
Для пациентов старше 75 лет лечение Тромборелем должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированная терапия должна начинаться как можно раньше после развития симптомов и продолжаться не меньше четырех недель.
У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента СУР2С19 снижение интенсивности метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению эффективности клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблением метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлен.