s100 онкомаркер повышен у ребенка что значит
Повешены показатели NSE и S100
Ребёнок 3 года. Наблюдается у невролога в связи с ЗПРР. Сдали анализы : NSE 42.13 (при норме до 16.3), S100 0,426 (при норме Вопрос закрыт
На сервисе СпросиВрача доступна консультация онколога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Тест на аутизм делали?
Персистирующие инфекции лучше искать по крови Ифа методом
ИФА метод Антитела класса IgM к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr Virus IgM VCA)(методом ИФа)
Антитела класса IgG поздние
нуклеарному антигену вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr Virus IgG NA)(методом ИФА)
Антитела класса IgG к предраннему антигену вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr Virus IgG EA)(методом ИФА)
Anti-HSV-IgG (Антитела класса IgG к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов, HSV-1, 2)
Anti-HSV-IgМ (Антитела класса IgМ к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов, HSV-1, 2)
Anti-CMV-IgG (Антитела класса IgG к цитомегаловирусу, ЦМВ, CMV)
Anti-CMV-IgM (Антитела класса IgM к цитомегаловирусу, ЦМВ, CMV)
Anti-Toxo-IgG/M (Антитела класса IgG / M к Тoxoplasma gondii)
Anti-Chlamydia tr.-IgG/M (Антитела класса IgG/M к Chlamydia )
Anti-Mycoplasma hominis-IgG / M(антитела класса IgG/M к Mycoplasma)
Маркеры нейровоспаления NSE – нейронспецифическая энолаза и белок S-100
И мы часто получаем вопросы от родителей: «Почему повышены онкомаркеры у ребенка?», «Как расшифровывать NSE – нейронспецифическую энолазу и белок S-100 в анализах у ребенка или у взрослого?».
В процессе нашей клинической работы мы часто используем лабораторные исследования, в частности оцениваем маркеры нейровоспаления и нейродегенерации.
Так как большинство этих маркеров в литературе рассматриваются как показатель онкологических заболеваний, мы решили уделить время в наших статьях другим аспектам, в том числе – их ценность в диагностике неврологических, иммунологических и психических расстройств. И начнём с самого часто используемого – с NSE.
NSE – нейронспецифическая энолаза – одна из структурных разновидностей фермента энолазы, который требуется для гликолиза, одного из важнейших энергетических процессов в клетке – расщепления глюкозы. Именно поэтому энолаза присутствует во всех клетках организма, а ее виды (изоформы) тканеспецифичны.
Нейронспецифическая энолаза, NSE, – это изоформа, характерная для нейронов и содержащаяся в их цитоплазме. Кроме цитоплазмы нейронов, NSE также встречается в клетках нейроэндокринного происхождения (клетки вещества надпочечников, парафолликулярные клетки щитовидной железы и др).
На заре исследования и изучения NSE было обнаружено, что в опухолевых клетках происходит усиленный синтез этого фермента, что обеспечивает высокую скорость метаболизма, активное разрастание опухоли и ее распространение в окружающие ткани.
Так NSE стал использоваться в качестве маркера онкологических заболеваний.
В дальнейшем, с развитием лабораторных возможностей, стало возможно оценивать самые тонкие изменения. Стало известно, что уровень NSE в крови указывает не только на опухолевые процессы и травмы (с высокими значениями), но и тонкие нейродегенеративные, гипоксические, метаболические и другие изменения головного мозга. Так как целый ряд неврологических заболеваний связан с нарушением гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) и воспалением в центральной нервной системе, маркёры нейровоспалительной реакции позволяют нам в клинической практике этоконкретизировать диагноз и подбирать эффективное лечение. Так, NSE в качестве маркера повреждения мозга при эпилепсии повышает точность диагностики и прогнозирования исхода эпилепсии различной этиологии, а в работе с расстройством аутистического спектра – повысить точность диагностики и подобрать лечение.
Нейронспецифическая энолаза используется в нашей практике как тонкий маркёр нейровоспаления и нейродегенерации. Чаще всего, встречаясь с неврологической, аутоиммунной, психической и другой патологией, мы обращаем внимание на высокую вирусную и бактериальную нагрузку, наличие хронических очагов воспаления в организме.
В этом случае нам важно понимать, неврологическая и психическая симптоматика появилась вследствие реакции интактной нервной ткани (без повреждения) или же это прямое следствие повреждения нервной ткани.
Например, ребенок с грубыми нарушениями сна может иметь выраженный болевой синдром, которого достаточно для появления проблемы.
А может иметь нейровоспалительный ответ, то есть с вовлечением в патологический процесс непосредственно нервной ткани.
А может – это вообще психологическая проблема, требующая психотерапии.
Выглядят эти три гипотетических ребёнка почти идентично – они уставшие, капризные, тревожные, с проблемами поведения, задержкой становления навыков. Но тактика их ведения кардинально разная!
В первом случае реакция психики на боль нормальна, наша задача убрать болевой синдром и все встанет на свои места.
Во втором – нам не обойтись без таргетного воздействия на нейровоспалительный вопрос, без поддержки иммунолога (в ряде случаев – инфекциониста, гастроэнтеролога, невролога, хирурга и др) просто не обойтись.
В третьем – психотерапевта достаточно.
Стоит ли говорить, что «по протоколу» диагностики этой нет и бедолага просто получит корректор поведения и останется со своими проблемами ещё и в прибитом состоянии.
Диагностический процесс – это центральная точка работы с пациентом.
И вот, маркёры нейровоспаления нам в помощь.
Как правильно подготовиться к исследованию NSE?
Исключить из рациона жирную пищу за сутки до исследования.
Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Исключить физическое и эмоциональное
перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
Не курить в течение 30 минут до исследования.
Белки S-100 – это целое семейство небольших кальций-связывающих белков, в настоящий момент известно более 25 различных белков этого семейства.
Белки эти – естественные и нужные в организме человека, они выполняют целый ряд различных функций:
Участвуют в процессе и контроле роста и дифференцировки клеток (стимулируют рост, пролиферацию и миграцию клеток).
Ингибируют (тормозят) в физиологических условиях апоптоз и активирует астроциты при повреждении головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях.
Регулируют процесс транскрипции, фосфорилирования белков, секреции, сокращения мышечных волокон.
Защищают клетки от повреждения кислородными радикалами.
Участвуют в построении клеточных мембран и Цитоскелета.
Имеют важное значение для противоопухолевого контроля.
То есть, s-100 сами по себе – белки нужные и важные, они работают как нейротрофический фактор, способствуя выживанию клеток головного мозга в стрессовых условиях и противодействуя эффектам нейротоксинов.
Оценивая их концентрацию в крови, мы можем анализировать состояние человека, так как при патологических процессах концентрация белков S-100 в крови изменяется.
В первых исследованиях белки эти использовались для диагностики онкологических заболеваний, как и NSE, сейчас все больше внимания уделяется этому параметру в неврологии, иммунологии и психиатрии.
Связано это с тем, что белок S100 имеет глиальное происхождение. Белок S-100 содержится преимущественно в астроцитах — до 85–90 % от общего содержания в нервной ткани. В олигодендроцитах его содержание невелико.
В нейронах обнаружено не более 10–15 % от общего количества белка S-100. Установлена его преимущественно внутриклеточная локализация. Так как эти мозгоспецифичные белки содержатся внутри клеток, их высокая концентрация в крови прямо указывает на воспалительный процесс или повреждение тканей головного мозга (при нейроинфекциях, нарушении целостности и функциональности гематоэнцефалического барьера, при черепно-мозговой травме, субарахноидальных кровоизлияниях, инсультах, эпилепсии и других).
S100 онкомаркер повышен у ребенка что значит
Мкг/л (микрограмм на литр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Белки S-100 – это небольшие кальций-связывающие белки, относящиеся к тому же суперсемейству, что и кальмодулин, и тропонин C. В настоящий момент известно около 25 белков S-100. В организме человека они выполняют самые разнообразные функции: необходимы для роста и дифференцировки клеток, транскрипции, фосфорилирования белков, секреции, сокращения мышечного волокна и других процессов. Они регулируют клеточный цикл и апоптоз и могут поэтому участвовать в процессе онкогенеза. Концентрация белков S-100 изменяется при многих злокачественных заболеваниях, что может быть использовано для диагностики и прогноза опухолей.
Наибольшее диагностическое значение белок S-100B имеет в отношении меланомы. Белок S-100B является стандартным иммуногистохимическим маркером, который рутинно используется при патоморфологической диагностике меланомы. Также он выделяется злокачественными меланоцитами в кровь, где может быть измерен. На данный момент белок S-100B – это наиболее изученный биомаркер меланомы. Показано, что уровень белка S-100B хорошо соотносится с клинической стадией меланомы. Так, наиболее высокая концентрация этого биомаркера наблюдается при диссеминированных опухолях. Концентрация белка S-100B находится в пределах нормы у здоровых лиц и людей с доброкачественными новообразованиями кожи, но повышена в 1,3 %, 8,7 % и 73,9 % случаев меланомы на стадии I/II, III и IV соответственно. Учитывая, что на ранней стадии меланомы повышение уровня S-100B наблюдается редко, этот биомаркер не используется для скрининга меланомы. Белок S-100B также применяется для оценки прогноза меланомы: повышение уровня S-100B связано с более агрессивным течением болезни. В исследованиях доказана корреляция между уровнем белка S-100B и толщиной по Бреслоу – другим хорошо известным прогностическим фактором. Сочетание этих двух прогностических факторов позволяет получить более точную оценку прогноза заболевания. Так, повышение концентрации белка S-100B более 0,22 мкг/л в сочетании с толщиной по Бреслоу более 4 мм свидетельствует о диссеминации опухоли с чувствительностью 91 % и специфичностью 95 %. Исследование концентрации белка S-100B также используется для контроля лечения меланомы. Нарастание уровня этого биомаркера свидетельствует о прогрессировании меланомы, и наоборот, снижение его концентрации – о ее регрессе. Показано, что информативность биомаркера S-100B для оценки лечения меланомы выше, чем информативность другого биомаркера меланомы – лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Повышение белка S-100B наблюдается также при астроцитоме, опухолях почек и некоторых разновидностях лейкозов, а также при заболеваниях почек, печени (в том числе метастазах различных опухолей в печень), различных воспалительных и инфекционных заболеваниях.
Другие белки S-100 также могут иметь определенное клиническое значение при диагностике других видов рака. Так, например, белок S-100A4 может быть использован для оценки прогноза рака молочной железы, желудка, мочевого пузыря, поджелудочной железы и легкого. Белок S-100A7 является биомаркером рака легкого и яичника. Белок S-100A9 может быть использован для дифференциальной диагностики рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии простаты.
Возможность применения белков S-100 в клинической практике была показана не только при злокачественных заболеваниях, но и при широком спектре других патологий.
В головном мозге белок S-100B преимущественно продуцируется астроцитами, а его усиленный синтез свидетельствует об активации астроцитов в ответ на повреждение нервной ткани на фоне гипоксии или гипогликемии. Повышение уровня белка S-100B в крови и спинномозговой жидкости наблюдается при травматическом повреждении головного мозга. Показано, что определение концентрации S-100B позволяет отобрать пациентов с черепно-мозговой травмой легкой степени тяжести, действительно нуждающихся в проведении КТ, и избежать до 30 % ненужных исследований. Ученые обнаружили, что повышение уровня белка S-100B более 0,1 мкг/л является чувствительным маркером патологических изменений на КТ головного мозга. Другие примеры использования белка S-100B в неврологии:
Синтез белка S-100A1 характерен для миокарда, где этот белок участвует в процессе сокращения миофибрилл. Синтез S-100A1 усилен при гипертрофии правого желудочка и снижен при тяжелой сердечной недостаточности. У пациентов с острым инфарктом миокарда отмечается повышение уровня S-100A1 в крови. Сочетание оценки по шкале Глазго менее 6 баллов, повышенного уровня нейронспецифической энолазы (NSE) более 65 нг/мл и белка S-100 более 1,5 мкг/л через 48-72 часа после сердечно-легочной реанимации при остановке сердца является высокоспецифичным индикатором неблагоприятного неврологического исхода и когнитивной дисфункции.
Белки S100A8, S100A9 и S100A2 преимущественно синтезируются фагоцитами и выполняют разнообразные функции, связанные с воспалением. Концентрация этих белков отражает активность воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хронический бронхит и муковисцидоз.
Таким образом, белок S-100 является неспецифичным биомаркером, вследствие чего его иногда сравнивают с С-реактивным белком – другим неспецифичным, но широко используемым биомаркером заболеваний разной этиологии. Так как возможен ложноположительный результат исследования на белок S-100, во избежание диагностических ошибок рекомендуется проведение повторных анализов.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Причины повышения уровня S-100:
Причины понижения уровня S-100:
Что может влиять на результат?
Кто назначает исследование?
Онколог, нефролог, кардиолог, ревматолог, терапевт, врач общей практики.
S-100 (нейро-эндокринные опухоли) в Москве
Лабораторный анализ группы белков S-100 — маркеров ряда злокачественных неврологических, сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний. Исследование применяют при диагностике, оценке эффективности лечения и прогнозировании течения заболеваний.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ S-100 (нейро-эндокринные опухоли)?
Подробное описание исследования
S-100 — это семейство белков, относящихся к группе кальций-связывающих протеинов вместе с тропонином C и кальмодулином. Всего на данный момент известно 25 подвидов S-100 — белки S-100A1, S-100A2, S-100B и др. Каждый белок S-100 кодируется (образуется) при помощи одноименного гена S-100.
Онкология. Концентрация S-100 может повышаться при различных злокачественных онкологических заболеваний.
Подтип S-100B используется как онкомаркер в диагностике меланом — агрессивных злокачественных новообразований кожи, склонных к стремительному метастазированию. S-100B нарушает функцию антионкогенного белка p53. Это способствует бесконтрольному росту и размножению мутировавших меланоцитов (пигментных клеток кожи). Установлено, что уровень S-100B сопоставим со стадией болезни — чем больше стадия (I, II, III или IV), тем выше показатель протеина в крови. На начальных этапах повышение уровня маркера отмечается только у 1,3% пациентов, на более продвинутых стадиях повышение концентрации обнаруживают уже у 74%. Отсюда следует и то, что S-100В не стоит использовать в качестве скрининга меланомы. Определение уровня S-100B в процессе лечения опухоли отражает эффективность проводимой терапии.
Нейроэндокринные опухоли — это группа разных по локализации и степени злокачественности новообразований, которые происходят из диффузно расположенных по всему организму нейроэндокринных клеток, или систем. Эти системы состоят из несущих в себе свойств одновременно эндокринных (гормональных) и нейрональных (неврологических) клеток. Некоторые белки S-100 могут выступать в качестве прогностических маркеров ряда нейроэндокринных новообразований:
Кардиология. Увеличение концентрации S-100A1 может наблюдаться у пациентов с ишемической болезнью сердца и другими заболеваниями. Показатель этого белка может быть использован для определения риска развития неврологических нарушений у ряда пациентов после остановки кровообращения — в период после успешного проведения СЛР (сердечно-легочной реанимации) или операции с аппаратом искусственного кровообращения.
Неврология. Показатель S-100B увеличивается в крови при патологиях головного мозга (черепно-мозговая травма, ишемический или геморрагический инсульт и др.). Также его повышенную концентрацию можно обнаружить в спинномозговой жидкости при бактериальном менингите и в фазу обострения рассеянного склероза. Кроме того, увеличение S-100 указывает на неблагоприятный прогноз у новорожденных детей с тяжелыми поражениями ЦНС.
Воспалительные заболевания. Повышение концентрации белков семейства S-100 может быть ассоциировано с аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, псориаз, ревматоидный артрит), а также с муковисцидозом. Степень повышения маркера отражает выраженность воспалительного процесса.
В лаборатории «Гемотест» Вы можете сдать количественный анализ белков S-100 с последующей расшифровкой полученного результата.
S100 онкомаркер повышен у ребенка что значит
ГБУЗРК «Научно-исследовательский институт детской курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации», Евпатория, Россия
Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского, Краснодар
ФГАОУ ВО «Медицинская академия им. С.И. Георгиевского» Минздрава России, Симферополь, Россия, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Минздрава России, Симферополь, Россия
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет», Краснодар, Россия
ФГАОУ ВО «Медицинская академия им. С.И. Георгиевского» Минздрава России, Симферополь, Россия, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Минздрава России, Симферополь, Россия
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Медицинская академия им. С.И. Георгиевского, Симферополь, Россия
Белок S100В в крови детей с расстройствами аутистического спектра
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12): 76-83
Голубова Т. Ф., Цукурова Л. А., Корсунская Л. Л., Осипян Р. Р., Власенко С. В., Савчук Е. А. Белок S100В в крови детей с расстройствами аутистического спектра. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):76-83.
Golubova T F, Tsukurova L A, Korsunskaya L L, Osipyan R R, Vlasenko S V, Savchuk E A. S100B protein in the blood of children with autism spectrum disorders. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(12):76-83.
https://doi.org/10.17116/jnevro201911912176
ГБУЗРК «Научно-исследовательский институт детской курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации», Евпатория, Россия
Цель исследования. Оценка содержания белка S100B в плазме крови у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС). Материал и методы. Обследованы 45 детей с РАС (F84 по МКБ-10) в возрасте от 6 до 15 лет. Контрольную группу составили 25 здоровых детей. Обследование включало подробный сбор анамнеза, осмотр специалистами, оценку тяжести заболевания с помощью детской рейтинговой шкалы аутизма (CARS), определение содержания в крови глиального белка S100B. Результаты и заключение. Содержание белка S100B у детей с аутизмом было достоверно выше, чем у детей контрольной группы. Уровень S100B у детей с РАС, имеющих аномалии развития структур головного мозга (по данным МРТ), был достоверно выше в сравнении с таковым в группе детей без признаков нарушения структур головного мозга. При тяжелом течении РАС показатели S100B были высокими, а при средней степени тяжести расстройств наблюдали отличие от показателей в контрольной группе. У большинства детей с РАС имеются признаки напряженно функционирущих нейропротективных механизмов, а у детей с аномалиями развития структур головного мозга — признаки гипоксически-ишемического поражения головного мозга.
ГБУЗРК «Научно-исследовательский институт детской курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации», Евпатория, Россия
Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского, Краснодар
ФГАОУ ВО «Медицинская академия им. С.И. Георгиевского» Минздрава России, Симферополь, Россия, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Минздрава России, Симферополь, Россия
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет», Краснодар, Россия
ФГАОУ ВО «Медицинская академия им. С.И. Георгиевского» Минздрава России, Симферополь, Россия, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Минздрава России, Симферополь, Россия
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Медицинская академия им. С.И. Георгиевского, Симферополь, Россия
За последние десятилетия детская психиатрия претерпела значительные изменения благодаря успехам нейробиологии и развитию генетических исследований, существенно изменившим представления о природе психических заболеваний.
Получено большое количество доказательств значения генетических факторов в генезе одного из распространенных в последние годы психических заболеваний у детей — аутизма. Аутистические расстройства рассматриваются как нарушение нейроразвития, что подтверждается нейрофизиологическими (наличие нарушений биоэлектрической активности клеток головного мозга), нейровизуализационными (наличие структурных нарушений мозжечка, височной доли, изменения объема белого и серого вещества), биохимическими и иммунологическими исследованиями [1, 2]. При этом ряд исследователей [3—6] подчеркивают, что при аутистических расстройствах дисфункция мозга возникает на нескольких уровнях.
Есть основания предполагать, что определяющим фактором нарушения развития при расстройствах аутистического спектра (РАС) является поражение центральной нервной системы (ЦНС), происходящее на ранних сроках беременности, а другие патофизиологические процессы определяются целым рядом факторов, в том числе общей генетической предрасположенностью.
В настоящее время диагностика церебральной патологии у детей базируется на большом количестве подходов и методов, включая изучение акушерского и гинекологического анамнеза у матери, наблюдение за течением беременности и родами, неврологическое обследование ребенка, оценку бимохимических показателей, и применении таких методов обследования, как нейросонография, допплерография, компьютерная и магнитно-резонансная томографии, электроэнцефалография, электромиография и др. [7, 8]. Все большее значение придается поиску биохимических маркеров повреждения нервной системы, в том числе в области нейроспецифических белков. Речь идет о нейронспецифической энолазе (NSE), глиальном фибриллярном кислом протеине (GFAP), основном белке миелина (MBP) и белке S100 [9—11].
Белок S100 был впервые выявлен в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациента с рассеянным склерозом в стадии обострения. В дальнейшем он определялся в повышенном количестве у пациентов с другими повреждениями мозга (внутричерепные опухоли, острый энцефаломиелит и др.). Накопленные результаты многочисленных исследований отечественных и зарубежных авторов по определению содержания белка S100 при церебральной ишемии позволили использовать его в качестве маркера и прогностического критерия повреждения головного мозга [12, 16]. Исследования показали, что белок S100B в нормальной концентрации оказывает нейропротективное действие, а при повышении концентрации реализует нейродегенеративное или проапоптотическое действие [17, 18].
Многие исследователи отмечали повышение уровня S100 в плазме крови при депрессии и тревоге, болезни Альцгеймера, инсульте [19, 20]. Накоплено много данных в определении уровня протеина S100 у детей. Так, в сыворотке крови у новорожденных детей с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС выявлена достоверная корреляционная связь между тяжестью поражения мозга и высоким содержанием данного белка [7, 21]. Динамика концентрации S100 В при тяжелых поражениях ЦНС у новорожденных в 1-ю неделю жизни позволяет прогнозировать исход заболевания и корректировать терапию [22]. Установлено также, что при нарастании степени тяжести неврологического дефицита у детей первых 9 мес ведущим компонентом нервной ткани головного мозга, реагирующим на гипоксию, явилась реакция микроглии, поражением которого обусловлен рост S100 В [23]. Данные, полученные при обследовании недоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга, показали, что в раннем неонатальном периоде при церебральной ишемии 3-й степени показатели S100 в сыворотке крови были достоверно выше, чем при церебральной ишемии 2-й степени, что связывают с изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [24]. Исследования подростков, перенесших гипоксически-ишемическую энцефалопатию в анамнезе, показали, что у них активируются процессы перикисного окисления липидов, что вызывает повреждение астроглии с увеличением концентрации белка S100 в 1,6 раза [25].
В связи со сказанным выше большой интерес представляет изучение содержания белка S100B в плазме крови у детей с РАС.
Цель исследования — оценка содержания белка S100B в плазме крови у детей с РАС.
Материал и методы
Проведено одноцентровое нерандомизированное открытое контролируемое проспективное исследование в период с марта 2015 г. по декабрь 2017 г.
В условиях проведения реабилитационного санаторно-курортного лечения на базе специализированного психоневрологического отделения Евпаторийского военного детского клинического санатория им. Е.П. Глинки были обследованы 45 детей, 13 девочек и 32 мальчика с РАС (по МКБ-10 рубрика F84.0—F84.9), в возрасте от 6 до 15 лет (средний возраст 10,3±2,5 года). Они составили основную группу (ОГ).
Критериями включения в исследование детей были установленный диагноз РАС и наличие инвалидности по данному заболеванию. Критерием невключения была коморбидная патология — эпилепсия (G40) с ремиссией менее 3 лет.
В контрольную группу (КГ) вошли 25 детей I и II групп здоровья, проходившие оздоровление на Евпаторийском курорте.
Во всех случаях было получено добровольное информированное согласие родителей ребенка на проведение исследования.
Провели комплексное обследование ОГ с подробным сбором анамнеза у матери ребенка с получением необходимых сведений из медицинской документации, осмотром детей психиатром, педиатром, неврологом, психологом, логопедом и использованием клинических, функциональных и лабораторных методов.
На каждого больного заполняли специальную карту, в которой отражали формальные сведения, а также данные анамнеза заболевания (изучение образа жизни и состояния здоровья родителей в течение 1 года перед зачатием, психические заболевания родственников, возраст родителей, течение беременности, родов, течение послеродового периода, психомоторное развитие ребенка), время начала заболевания и установления диагноза, особенности формирования клинических симптомов, предшествующая диагностика (психологическое обследование и МРТ).
Тяжесть заболевания оценивали с помощью детской рейтинговой шкалы аутизма (CARS) для детей с 2 лет. Сумма баллов от 30 до 37 (мягкая или умеренная степень аутизма) определена у 28 (62,2%) детей и 37—60 баллов (тяжелый аутизм) — у 17 (37,8%).
Биохимические исследования включали определение в сыворотке крови белка S100B с использованием иммуноферментного анализа набором CanAg S100 EIA FUJIREBIO («Diagnostics, Inc.», Швеция) для количественного определения S100 В человека в сыворотке крови.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ Statistica v. 6.0 («StatSoft Inc.», США). Описание количественных признаков выполнено с помощью медианы (Me) с указанием интерквартильного интервала (Q1; Q3), где Q1 — 25-й перцентиль и Q3 — 75-й перцентиль, стандартного отклонения (σ). Сравнительный анализ количественных переменных произведен при помощи t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p 
Рис. 1. Удельный вес основных факторов риска у детей ОГ и КГ. 1 — наличие аутизма, других форм РАС, шизофрении и других психозов, аффективных расстройств и других психических и поведенческих расстройств в семейном анамнезе; 2 — возраст матери старше 40 лет на период зачатия ребенка; 3 — возраст отца старше 40 лет на период зачатия ребенка; 4 — инфекционные заболевания во время беременности; 5 — угроза прерывания беременности в первые 20 нед гестации; 6 — зачатие с помощью экстракорпорального оплодотворения; 7 — признаки асфиксии во время родов (низкий балл по шкале Апгар), а также проведение реанимационных мероприятий после рождения; 8 — родовспомогательные операции (кесарево сечение); 9 — недоношенность (возраст гестации меньше 38 нед); 10 — врожденные пороки головного мозга; 11 —врожденные пороки других органов; 12 — табакокурение матери; 13 — прием в течение года до беременности и/или во время беременности препаратов вальпроевой кислоты, антидепрессантов, антибиотиков; 14 — проживание в больших городах и их пригородах.
Наибольший вес в развитии РАС имели следующие факторы: возраст отца и матери старше 40 лет на период зачатия ребенка — в 23 (51,1%) и 12 (26,6%) случаях соответственно; признаки гипоксически-ишемического повреждения головного мозга во время беременности и родов, о чем свидетельствовала низкая балльная оценка по шкале Апгар (ниже 6 баллов), и проведение реанимационных мероприятий (пребывание в отделении реанимации новорожденных) — 17 (37,7%); наличие пороков развития головного мозга (по данным МРТ, сделаных по месту жительства) — 14 (31,1%); табакокурение матери — в 9 (20%).
Большинство пациентов — 28 (62,2%) — проживали в больших городах или их пригородах. При разговоре с родителями детей исследуемой группы было установлено, что многие родственники имели расстройства экспрессивной речи, речевой артикуляции, у некоторых имелись тяжелые психические заболевания (шизофрения, биполярное расстройство, аутизм), часть родителей отмечали у родственников наличие депрессивных или аффективных состояний, эпилепсии — 9 (20%) случаев.
Представленность других факторов риска не столь высока, однако занимает значительное место в риске развития РАС. Так, инфекционные заболевания во время беременности (острые респираторные вирусные инфекции, бронхиты, пневмонии, обострение хронических заболеваний, таких как холецистит, пиелонефрит, синуситы, хламидиоз, носительство цитомегаловируса, герпетическая инфекция) присутствовали в анамнезе у 4 (8,8%) матерей. Угроза прерывания в первой половине беременности была в 4 (8,8%) случаях, дети с РАС, рожденные с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), отмечены в 3 (6,6%) случаях. Однако факт ЭКО тесно связан с неблагополучным акушерским анамнезом, и проводится данная манипуляция, как правило, когда возраст матери достигает 35 лет и старше, поэтому, на наш взгляд, более важным является состояние здоровья матери и ее возраст на момент ЭКО. Родоразрешение кесаревым сечением было у 5 (11,1%) матерей, рождение ребенка при сроке гестации менее 38 нед выявлено у 4 (8,8%) детей, врожденные пороки развития органов, преимущественно сердца, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, были у 5 (11,1%) детей. Прием матерью в период, предшествующий зачатию, и во время беременности препаратов вальпроевой кислоты, антидепрессантов, антибиотиков имел место в 3 (6,6%) случаях, что нужно рассматривать в аспекте не только действия самих фармакологических средств, но и имевшейся у матери патологии, в связи с которой данные медикаменты применялись (аффективные состояния, депрессии, эпилепсия, среднетяжелое течение инфекционных и обострение хронических заболеваний).
При оценке среднего содержания белка S100B в сыворотке крови у детей ОГ отмечено его достоверное повышение в сравнении с таковым у детей КГ (p=0,005). У 14 (31%) детей с РАС показатели S100B были несколько выше или на верхней границе нормы в отличие от детей КГ, из них 9 (20%) имели аномалии структур головного мозга, у 5 (11%) нейровизуализационных признаков поражения головного мозга не было.
В целях выделения как можно меньшего количества скрытых общих факторов, которые точно описывают наблюдаемые связи между факторами риска РАС и белком S100B, нами проведен факторный анализ. Предварительно для отбора переменных для факторного анализа был проведен корреляционный анализ, что дало возможность выделить полный и безызбыточный набор признаков путем объединения сильно коррелирующих признаков.
Значимые факторы в модели исследовали с помощью критерия «каменистой осыпи» (scree-test) и критерия Kaiser, было выделено 2 наиболее значимых фактора в изучаемой модели. При анализе пространства общих факторов в целях как максимизации величин факторных нагрузок выделенных факторов, так и достижения максимально «интерпретабельного» решения проводили вращение факторов методом биквартимакс в применении к исходным факторам. В табл. 1 приведены 
Таблица 1. Факторные нагрузки (факторы риска РАС) и уровень белка S100B изученной модели Примечание. * — значимые факторные нагрузки (более 0,7). нагрузки отобранных корреляционным анализом факторов (другие факторы риска, не имеющие достоверных факторных нагрузок, были опущены и не указаны).
Описанная дисперсия составляет 36,3%, при этом наибольший процент организованной дисперсии приходится на фактор 1 — 19,5% [expl. Var.=3,3188 (дисперсия), Prp. Totl=0,1952 (доля дисперсии)], значимость второго фактора составляет 16,8% [expl. Var.=2,8579 (дисперсия), Prp. Totl=0,1681 (доля дисперсии)].
Методом описательной статистики (для наглядного представления и анализа результатов всей исследуемой выборки, ОГ и КГ) исследованы показатели S100B в сыворотке крови у детей с аутизмом и К.Г. Показатели белка S100B в сыворотке крови у детей с аутизмом представлены в табл. 2.
В группе детей с РАС, имеющих на МРТ аномалии развития структур головного мозга (группа МРТ (+)), показатели протеина S100B были достоверно выше в сравнении с таковыми детей КГ (p=0,002), а также детей группы РАС, не имеющих патологии по данным МРТ [(группа МРТ (–)), p1=0,002 (табл. 2)]. Показатели данного белка у детей с аутизмом без нарушений структур головного мозга достоверно не отличались от показателей здоровых детей.
Оценка содержания белка S100B в зависимости от тяжести аутизма показала, что при тяжелой степени заболевания его значения были достоверно выше, чем в КГ (p=0,003), а при средней степени тяжести данный показатель не имел достоверной разницы в сравнении со здоровыми сверстниками. Не отмечено достоверной разницы между показателями групп детей с РАС со средней и тяжелой степенями тяжести.
Для анализа влияния тяжести заболевания и наличия органического поражения головного мозга на содержание белка S100B у детей с аутизмом проведен факторный дисперсионный анализ (ANOVA). Результаты дисперсионного анализа зависимости содержания S100B у детей с аутизмом и тяжести заболевания не показали статистической зависимости — F1/1 df=3,459, p=0,07 между изучаемыми показателями, а содержание S100B и наличие органического поражения головного мозга по данным МРТ выявили статистически значимую зависимость показателей — F1/1 df=8,572, p=0,005. Графически зависимость показателя S100B у детей с аутизмом от наличия органического поражения головного мозга представлена на рис. 2. 
Рис. 2. Зависимость показателя S100B у детей с аутизмом от наличия органического поражения головного мозга. По оси MRI: 1 — имеются пороки развития головного мозга по данным МРТ; 2 — отсутствуют нарушения структур головного мозга по данным МРТ. Таким образом, при наличии аномалий строения головного мозга (1) количество белка S100B у детей с аутизмом достоверно выше, чем у детей в группе (2) без нарушений структур головного мозга.
Таким образом, многофакторный анализ позволил выделить два наиболее значимых фактора из множества рассмотренных. Первый фактор условно можно назвать «фактором гипоксии», так как четко выделяются его составляющие показатели — органическое поражение головного мозга, уровень белка S100B и гипоксия в родах. Второй фактор можно обозначить как генетический фактор, или фактор возможных мутаций. Его основные составляющие — это возраст пациента, наличие психических заболеваний у родственников и табакокурение матери во время беременности. Исходное содержание глиального протеина S100B у детей с аутизмом (по анализу описательной статистики) было достоверно выше в сравнении со здоровыми сверстниками. Уровень изучаемого показателя в зависимости от наличия аномалий развития структур головного мозга показал его повышение у детей с наличием патологии относительно не только здоровых детей, но и детей без признаков нарушений структур головного мозга. При тяжелом течении РАС показатели белка S100B были выше, а при средней степени тяжести значительно не отличались от показателей здоровых сверстников.
Однако, по данным дисперсионного анализа, статистически зависимо содержание белка S100B было только от наличия органического поражения головного мозга (по МРТ) и не имело зависимости от тяжести клинических проявлений аутизма.
Обсуждение
Таким образом, анализ факторов риска, ассоциированных с возникновением РАС, свидетельствует, что у детей с аутизмом в анамнезе в большинстве случаев имело место сочетание нескольких факторов риска. На основании факторного анализа определяющими являлись в порядке убывания значимости два фактора: 1) фактор гипоксии, определяемый органическим поражением головного мозга, уровнем белка S100B и гипоксией в родах; 2) фактор мутаций, определяемый возрастом пациента, наличием психических заболеваний у родственников и табакокурением матери во время беременности и не имеющий значительной связи с количеством белка S100B.
По данным российских и зарубежных исследований, выделяется много факторов риска развития РАС, ведущими из которых являются увеличение возраста родителей на момент зачатия ребенка, особенно отца, наличие психических заболеваний у родителей и близких родственников, прием алкоголя и табакокурение во время беременности. Также многие исследователи отмечают роль низкой массы тела при рождении (менее 2500 г), гестационного возраста при рождении менее 37 нед, родовспомогательных операций и врожденных пороков развития, внутриутробных инфекций [27]. Однако в нашем исследовании роль факторов риска развития РАС оказалась не столь значительной, даже при многофакторном анализе всех переменных и выделении двух ведущих факторов. В нашем исследовании 1-й фактор тесно связан с показателем белка S100B и гипоксически-ишемическими поражениями головного мозга ребенка, а 2-й фактор связан с мутациями в генах и в меньшей степени ассоциируется с глиальным протеином, что дает возможность говорить об особенности патогенетических механизмов аутизма у разных групп пациентов.
Учитывая, что одним из первых компонентов нервной ткани головного мозга, реагирующих на гипоксию, является микроглиальное окружение нейронов, а у детей с РАС, имеющих аномалии развития структур головного мозга, и у детей с тяжелой степенью аутизма содержание белка S100B было достоверно выше в сравнении со здоровыми детьми, можно предположить, что в патогенезе заболевания может иметь место наличие эксайтотоксических нарушений вследствие гипоксически-ишемического поражения головного мозга, что может приводить к повреждению глиальных клеток (астроглии и микроглии), повышению проницаемости ГЭБ и, как следствие, к увеличению содержания белка S100B в сыворотке крови. Несмотря на то что последствия постгипоксической энцефалопатии новорожденных не являются специфическими, результаты многих исследований показали, что уже в первые часы острой фазы церебральной ишемии у новорожденных резко повышается уровень белка астроцитарной глии вследствие проницаемости ГЭБ и поступление белка S100B в кровоток с активацией иммунной системы и увеличением антител к белку S100B [7, 8]. В исследованиях, проведенных А.Б. Полетаевым [28] методом ЭЛИ-Нейро-Теста-12, основанным на определении содержания аутоантител класса IgG определенной антигенной специфичности, отмечено, что у большого числа детей с аутизмом имеется аномальное повышение аутоантител к антигенным компонентам белка S100B.
Более детальное изучение влияния таких факторов, как тяжесть заболевания аутизмом и органическое поражение головного мозга, на уровень белка S100B показало, что достоверное влияние на повышение данного белка имеет только наличие аномалий строения головного мозга, а тяжесть аутизма на данный показатель существенного значения не оказывает. Таким образом, наличие тяжелой степени аутизма не является косвенным признаком наличия нарушений ГЭБ у детей с РАС, а наличие по данным МРТ аномалий развития головного мозга у данного контингента больных может свидетельствовать о признаках протекающих патологических процессов в ткани головного мозга, вызывающих повреждение астроглии и, как следствие, повышение проницаемости ГЭБ.
Выявлено, что у детей с РАС имеется две группы факторов, оказывающих влияние на развитие РАС, — факторы гипоксии, способствующие повреждению структуры головного мозга, и генетические факторы, приводящие к дисфункции работы головного мозга.
Установлено, что у детей с аутизмом отмечается повышение содержания глиального белка S100B, причем часть показателей находится на верхней границе возрастного диапазона, что может свидетельствовать о напряженно функционирующих нейропротективных механизмах.
Полученные данные необходимо учитывать при подборе медикаментозного лечения детей с РАС, имеющих МРТ-признаки органического поражения головного мозга, и включать в терапию препараты, оказывающие нейропротективное действие и улучшающие состояние ГЭБ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.