ras что это такое
Расстройство аутистического спектра: «дети дождя»
Кадр из фильма «Человек дождя», самой известной истории о человеке с аутизмом в поп-культуре
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Они видят мир по-другому, не любят контактировать с обществом, имеют «странности» в поведении и нарушения речи. Родители и воспитатели часто принимают их за одаренных детей со своими особенностями, но врачи уже давно определили их диагноз — «расстройство аутистического спектра». В этой статье вы узнаете о том, что такое расстройство аутистического спектра и что известно о причинах его развития.
Конкурс «био/мол/текст»-2018
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.
Если вы знаете одного человека с аутизмом,
то вы знаете одного человека с аутизмом.
Стивен Шор,
профессор Университета Адельфи (США),
имеет диагноз «аутизм»
У простого обывателя при упоминании термина «расстройство аутистического спектра» (РАС) в голове, скорее всего, всплывет образ главного героя фильма «Человек дождя», и на этом, пожалуй, всё. На постсоветском пространстве тема РАС не освещается в достаточной степени, а диагностика в большинстве случаев далека от совершенства [1]. Ежегодно в мире увеличивается количество детей с расстройствами аутистического спектра. Медики говорят о разных причинах: улучшенная система диагностики, подозрение влияния ранней вакцинации, вредное воздействие пресловутых ГМО и даже старший возраст будущих пап. Так что такое РАС и что ученым уже удалось узнать о причинах его развития?
Расстройство аутистического спектра (РАС) — это расстройство нервной системы, которое характеризуется дефицитом в социальных взаимодействиях и коммуникацией с наличием стереотипий (повторяющихся действий) [2], и, по данным Соединенных Штатов Америки за 2014 год, оно диагностируется у одного из 59 детей [3]. В России распространенность составляет один случай на 100 детей, но официальный диагноз получают гораздо меньшее количество людей [1]. РАС диагностируется во всех расовых, этнических и социально-экономических группах, в пять раз чаще встречается у мальчиков, чем у девочек [4]. На данный момент причины болезни не известны, но предполагается, что оно возникает вследствие сложного взаимодействия между генетическими, эпигенетическими и экологическими факторами [5], [6] (рис. 1).
Рисунок 1. Причины РАС
До мая 2013 года в число официальных диагнозов аутистического спектра в американском «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам» (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, DSM) входили: аутистическое расстройство, первазивное расстройство развития без дополнительных уточнений (ПРР-БДУ), синдром Аспергера, детское дезинтегративное расстройство и синдром Ретта. Сегодня в последнем, пятом издании DSM, существует только один диагноз — «расстройство аутистического спектра» с тремя степенями тяжести, но многие терапевты, клиницисты, родители и организации продолжают использовать такие термины, как ПРР-БДУ и синдром Аспергера [2].
Симптомы
Расстройство аутистического спектра часто характеризуется проблемами в социальных, коммуникативных и интеллектуальных способностях пациентов. В зависимости от возраста и интеллекта, у детей с аутизмом заметна различная степень дефицита коммуникации. Эти дефициты проявляются в речевых задержках, монотонной речи, эхолалии (неконтролируемом автоматическом повторении слов, услышанных в чужой речи), а также варьируют от плохого понимания до полного отсутствия устной речи. Невербальная коммуникация также нарушена и может включать трудности в установлении зрительного контакта, сложности в понимании выражений лица и жестов. Еще одной важной особенностью людей с РАС является дефицит социально-эмоциональной взаимности (рис. 2) [7].
Рисунок 2. Симптоматика РАС
Проще говоря, дети с расстройством аутистического спектра не интересуются общением с людьми, плохо их понимают, любят придерживаться различных ритуалов, склонны к повторяющимся движениям тела, могут иметь языковые проблемы и задержки в интеллектуальном развитии. Различные симптомы приводят к значительному ухудшению во многих областях адаптивного функционирования. Одновременно с этим, дети с РАС часто имеют и множество сильных сторон: усидчивость, внимание к деталям, хорошая зрительная и механическая память, склонность к однообразной работе, что может быть полезно в некоторых профессиях.
История заболевания
Термин «аутизм» используется уже более 100 лет (с 1908 года). Впервые он был озвучен Эйгеном Блейлером, швейцарским психиатром, и использовался для описания пациентов с шизофренией, которые были особенно поглощены сами собой. Термин аутизм, который использовал Блейлер, происходит от греческого слова autós, что означает «сам». Оно предназначалось для описания «изолированного я», которое он увидел у людей с шизофренией [8]. На самом деле, эти диагнозы различны, так как у ребенка с аутизмом нет галлюцинаций, иллюзий, они не пользуются речью, чтобы передать свои иррациональные мысли, потому что они часто вообще не используют речь. К тому же дети с РАС имеют стабильные симптомы на протяжении жизни, а диагноз «шизофрения» обычно подразумевает периоды ремиссии.
В 1943 году доктор по имени Лео Каннер проводил наблюдения групп детей, которые ранее считались умственно отсталыми. Он отмечал, что у детей были трудности в социальном взаимодействии, тревожность при отклонении от привычного уклада жизни, эхолалия, ограниченность репертуара спонтанной активности, но при этом хороший интеллектуальный потенциал, неплохая память, гиперчувствительность к сенсорным воздействиям. Каннеру принадлежит введение термина «ранний детский аутизм» (РДА) для описания совокупности симптомов у детей, которых он изучал [8].
Немецкий ученый Ганс Аспергер в 1944 году описал «более мягкую» форму аутизма, которая до сегодняшнего времени была известна как синдром Аспергера. Он описывал случаи с мальчиками, которые были очень умными, но имели проблемы с социальными взаимодействиями. Он отмечал у детей трудности со зрительным контактом, стереотипные слова и движения, а также сопротивление изменениям, но при этом они не имели недостатков в речевом и языковом образовании. В отличие от Каннера, Аспергер отмечал также проблемы с координацией у этих детей, но при этом больше способностей к абстрактному мышлению. К сожалению, исследование Аспергера было обнаружено лишь три десятилетия спустя, когда люди начали подвергать сомнению используемые в то время диагностические критерии. Только в 1980-х годах работа Аспергера была переведена на английский язык, опубликована и получила известность [8], [9].
В 1967 году психиатр Бруно Беттельгейм писал, что аутизм не имеет органической основы, но является результатом воспитания матерей, которые сознательно или бессознательно не хотели своих детей, что в свою очередь приводило к сдержанности в отношениях с ними. Он утверждал, что основной причиной заболевания было отрицательное родительское отношение к младенцам на критических ранних стадиях их психологического развития [10].
Бернард Римланд, психолог и отец ребенка с аутизмом, не соглашался с Беттельгеймом. Он не мог смириться с мыслью, что причиной аутизма его сына были либо его родительские ошибки, либо ошибки его жены. В 1964 году Бернард Римланд опубликовал работу «Инфантильный аутизм: синдром и его последствия для нейронной теории поведения», которая указала направление для дальнейших исследований в то время [8].
Аутизм стал лучше известен в 1970-х годах, но на тот момент многие родители всё еще путали аутизм с умственной отсталостью и психозом. Ученые же начали вносить ясность в этиологию заболевания: исследование 1977 года на близнецах показало, что аутизм в значительной степени обусловлен генетикой и биологическими различиями в развитии мозга [10]. В 1980 году диагноз «инфантильный аутизм» впервые включен в «Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам» (DSM); болезнь также официально отделена от детской шизофрении. В 1987 году DSM заменил «инфантильный аутизм» более широким определением «аутистическое расстройство» и включил его в пересмотренную третью редакцию. Тогда же психолог и доктор философии Ивар Ловаас опубликовал первое исследование, которое показало, как интенсивная поведенческая терапия может помочь детям с аутизмом, что подарило родителям новую надежду (рис. 3) [8], [9]. В 1994 году синдром Аспергера добавили в DSM, расширяя диагнозы аутистического спектра, включая, таким образом, более «мягкие» случаи [10].
Рисунок 3. Ученые, которые внесли свой вклад в учение о расстройствах аутистического спектра
В 1998 году было опубликовано исследование о том, что вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR) вызывает аутизм. Результаты этого исследования были опровергнуты, но оно привлекло достаточно внимания, чтобы вызывать путаницу и по сей день (рис. 4) [9]. Сегодня нет никаких научных данных, подтверждающих связь вакцинации и РАС [11]. Печально, но совсем недавно, в августе 2018 вышло сообщение, в котором говорится, что более 50% людей в некоторых европейских странах по-прежнему верят в то, что вакцины вызывают аутизм [12].
Рисунок 4. Фрагмент рисунка о связи РАС и вакцин
Наконец, в 2013 году DSM-5 объединяет все подкатегории состояния в один диагноз «расстройства аутистического спектра», а синдром Аспергера больше не считается отдельным состоянием [8–10].
Причины РАС
Точная причина расстройства аутистического спектра (РАС) в настоящее время неизвестна. Оно может возникать в результате генетической предрасположенности, экологических или неизвестных факторов, то есть РАС не является этиологически однородным. Вероятно, существует множество подтипов РАС, каждый из которых имеет различное происхождение.
Генетика
Предполагается, развитие РАС во многом связано с влиянием генетических факторов. В поддержку генетики как причины можно добавить результаты исследований, показывающие, что РАС чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, что, скорее всего, вызвано генетическими различиями, связанных с Y-хромосомой [14]. В пользу теории говорят также исследования близнецов с РАС, которые определили показатели конкордантности (конкордантность — наличие определённого признака у обоих близнецов) для монозиготных (60–90%) и дизиготных (0–10%) близнецов [15]. Высокая конкордантность в парах монозиготных близнецов и существенно более низкая конкордантность в парах дизиготных близнецов свидетельствуют о значительной роли генетических факторов. В исследовании, проведенном в 2011 году, почти 20% младенцев со старшим биологическим братом с РАС также имели РАС, а если таких старших братьев было несколько, то вероятность иметь диагноз РАС была еще выше [16].
Исследователи подсчитали, что существует 65 генов, которые считают сильно связанными с аутизмом, и 200 генов, которые связаны с этим диагнозом слабее [17]. Полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) подтверждает вклад общей аллельной дисперсии в РАС, включая однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphism, SNP) и вариации числа копий генов (copy number variation, CNV) [18]. При обследовании родителей пациентов обнаружили большой вклад de novo CNV в РАС [19] (de novo мутации, или вариации — это мутации, которых не было ни у кого из членов семьи и появившиеся впервые у пациента). По данным на 2014 генные мутации de novo и CNV влияют на возникновение заболевания примерно в 30% случаев [20]. Анализ данных 1000 семей в 2011 году связывал два хромосомных региона, 7q11.23 и 16p11.2, с аутизмом [21], но в 2015 году Сандерс и его коллеги при исследовании 10 220 человек из 2 591 семей показали [17], что CNVs еще в четырех регионах с одинаковой вероятностью могут быть настоящими кандидатами в вариации, связанные с аутизмом. В сентябре 2018-го вышла статья, в которой сообщается, что японцы с аутизмом и шизофренией имеют перекрывающиеся CNV [22]. Недавние исследования когорт РАС сообщают об относительно высоких скоростях мутаций de novo в некодирующих областях генома, а также о небольших мутациях экзома, то есть кодирующих областей генома, которые включают как известные, так и ранее необнаруженные гены-кандидаты в связанные с РАС (рис. 5) [23], [24].
Рисунок 5. Генетические нарушения, ассоциированные с РАС
Нейробиологические факторы
Генетические аномалии могут приводить к аномальным механизмам развития мозга, что в свою очередь приводит к его структурным и функциональным, а также когнитивным и нейробиологическим нарушениям. Нейробиологические различия, связанные с диагнозом РАС, включают структурные и функциональные патологии головного мозга, в том числе:
Исследователи в 2018 году обнаружили, что мальчики с РАС имеют меньшую фрактальную размерность (мера структурной сложности объекта) в правой части мозжечка, чем здоровые дети [27].
Некоторые исследования сосредоточены на гипотезе о том, что нарушенные взаимодействия между областями мозга являются главной причиной развития РАС [28], в то время как другие исследователи изучают молекулярные причины, такие как нарушения работы определенных типов нейронов (например, зеркальных нейронов) или нарушения нейротрансмиссии (передачи сигнала между нейронами) [29].
Другие причины
Все больше и больше исследователей пишут об экологических причинах, которые могут вносить свой вклад в аутизм. В исследованиях был выявлен ряд потенциально опасных веществ, которые могут быть связаны с развитием РАС: свинец, полихлорированные дифенилы (ПХД), инсектициды, автомобильные выхлопы, углеводороды и антипирены [25], однако пока ни для одного из этих веществ не было доказано наличие триггерного влияния на возникновение РАС.
Также возрастает интерес к роли иммунной системы в этиологии болезни. В июне 2018 сообщили, что 11,25% детей с РАС имеют пищевые аллергии, что значительно выше, чем 4,25% детей, страдающих аллергией без данного диагноза, что можно добавить к растущему набору доказательств, указывающих на иммунологическую дисфункцию, как возможный фактор риска для РАС [30].
Также недавно выходили исследования, которые связывали недостатки в диете беременных матерей и наличие повышенного уровня пестицидов в крови, с наличием диагноза РАС у их детей [31–33].
Диагностика
Осматривать ребенка с задержками развития должен врач с целью найти причину задержки развития. Если ребенок проявляет какие-либо симптомы расстройства аутистического спектра, то его, скорее всего, направят к специалистам для консультации, к примеру, к детскому психиатру, детскому психологу, педиатрическому неврологу.
Для правильного диагностирования надо учитывать полную историю пациента, физический осмотр, неврологическое обследование и прямую оценку социального, языкового и когнитивного развития ребенка. Необходимо предоставить достаточное время для стандартизированных интервью родителей относительно текущих проблем и истории поведения, а также структурированного наблюдения за социальным и коммуникативным поведением, игрой.
Согласно новому исследованию 2018 года, новый анализ крови может обнаружить около 17% детей с РАС. Ученые идентифицировали группу метаболитов крови, которые могли бы помочь обнаружить некоторых детей с расстройством аутистического спектра. Как часть проекта «Метаболом детского аутизма» (CAMP), крупнейшего исследования метаболомики РАС, эти результаты являются ключевым шагом на пути к разработке биомаркерного теста на РАС [34].
В августе 2018 года исследователи сообщили о различиях в экспрессии генов бактерий в ротовой области, которые могут отличать детей с РАС от их здоровых сверстников. Исследование предполагает, что нарушения микробиома ЖКТ, ранее выявленные у детей с РАС, могут распространяться на рот и горло [35].
Исследователи из Медицинской школы Университета Миссури и Центра аутизма и неврологических расстройств им. М. У. Томпсона в июне 2018 года выявили связь между дисбалансом нейромедиаторов и характеристикой соединений между регионами мозга, которые играют роль в социальной коммуникации и языке. В исследовании было описано два теста, которые могли бы привести к более точному лечению [36].
Лечение
Сегодня лечение может включать в себя как психотерапию, так и медикаментозное лечение. Многие люди с аутизмом имеют дополнительные симптомы, такие, как нарушение сна, судороги и проблемы с ЖКТ. Лечение этих симптомов может улучшить внимание пациентов, их обучение и связанное с этим поведение. Некоторые лекарства, используемые для других состояний, помогают с определенными симптомами: антипсихотики (рисперидон и арипипразол), антидепрессанты, стимуляторы, противосудорожные препараты [37]. Сейчас рисперидон и арипипразол являются единственными лекарствами, одобренными FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) для симптомов, связанных с расстройствами аутистического спектра, с учетом раздражительности, часто наблюдаемой при этом диагнозе. Дети и подростки с расстройством аутистического спектра, по-видимому, более восприимчивы к побочным эффектам при использовании лекарств, поэтому рекомендуется использование небольших доз [38].
Среди немедикаментозного лечения в настоящее время используют прикладной анализ поведения, когнитивно-поведенческую терапию, обучение социальным навыкам, сенсорную интеграционную терапию, трудотерапию, логопедию [35].
Дети с расстройствами аутистического спектра могут иметь и сильные стороны. Их уникальные взгляды на мир дают возможность другим людям увидеть мир с другой стороны, дети с РАС могут вырасти в талантливых и успешных людей, которые сделают замечательные открытия для улучшения нашего мира. Новые исследования в области диагностики и лечения «детей дождя» дают этим необычным детям надежду на более успешную социальную адаптацию и даже выздоровление.
Ras что это такое
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(6): 45-52
ФаАссен М. В. RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2014;60(6):45-52.
FaAssen M V. RAS-pathies: Noonan syndrome and other related diseases. The literature review. Problemy Endokrinologii. 2014;60(6):45-52.
https://doi.org/10.14341/probl201460645-52
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
RAS-патии как класс наследственных заболеваний
Большинство мутаций генов, кодирующих компоненты данного пути, приводят к его чрезмерной неконтролируемой активности. Неудивительно, что в 20% всех онкогенных заболеваний обнаруживаются соматические мутации генов данной группы [3, 4]. В связи с этим RAS-патии относят к заболеваниям с повышенным риском онкологических нарушений. Кроме того, учитывая, что данный путь имеет важнейшее значение для роста и дифференциации клетки, неудивительно, что нарушения в нем имеют системный, иногда тяжелый, характер. Каждое заболевание данной группы характеризуется своим ярким фенотипом, однако есть и много общих признаков: краниофациальные нарушения, пороки развития сердечно-сосудистой системы, аномалии опорно-двигательного аппарата и кожных покровов, патологии глаз и зрения, нарушения нейрокогнитивного развития и увеличенный риск онкологических заболеваний. Данная группа заболеваний считается одной из наиболее распространенных из наследуемых пороков развития (около 1 на 1000 новорожденных) [2]. Первым заболеванием, отнесенным к данной группе, был нейрофиброматоз 1-го типа [5], причиной чему явилась найденная мутация в гене NF1. Этот ген является составляющей Ras/MAPK-пути. Далее последовал ряд других заболеваний: синдром Нунан (гены PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, CBL, RIT1), синдром Нунан с множественными лентиго или синдром LEOPARD (гены PTPN11, RAF1), синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (ген RASA1), синдром Костелло (ген HRAS), кардио-фацио-кожный синдром (КФКС; гены KRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2) и синдром Легиуса (ген SPRED1). С точки зрения диффернциальной диагностики идиопатической низкорослости, наибольший интерес представляет синдром Нунан.
Синдром Нунан
Данные о недостаточности гормона роста и нейросекреторной дисфункции у пациентов с синдромом Нунан противоречивы [10, 11]. Клинические проявления широко варьируют в зависимости от генетической природы. Часто встречаются стертые формы, задержка роста при которых может расцениваться как вариант идиопатической низкорослости. В таком случае необходимо более углубленное гормональное и молекулярно-генетическое обследование.
Для постановки диагноза применяют критерии I. van der Burgt и соавт. [12], которые состоят из больших и малых признаков. Диагноз ставят при сочетании типичных стигм лица с 1 большим или 2 малыми признаками, или при сочетании отдельных стигм лица с 2 большими или 3 малыми признаками. Диагноз может быть заподозрен и во время эмбрионального развития при наличии гигром или широкой шейной складки, особенно в сочетании с другими признаками заболевания, такими как пороки развития сердечно-сосудистой системы.
При генетическом исследовании примерно в 75% случаев удается найти и определить мутантный ген. Это значит, что отсутствие положительного результата не исключает диагноз [8]. На сегодняшний день известны 9 генов, мутация которых приводит к клинической картине синдрома Нунан: PTPN11 [13], SOS1 [14,15], RAF1 [16, 17], KRAS [18], NRAS [19], BRAF [20], SHOC2 [21, 22], CBL [23, 24], RIT1 [25]. Перечисленные гены кодируют компоненты или белки Ras/MAPK-пути в разной степени приводят к его активации. Клиническая картина при всех мутациях очень схожа, но есть и некоторые особенности (см. ниже).
Нейрофиброматоз 1-го типа
Синдром Нунан с множественными лентиго (синдром LEOPARD)
Масса тела и рост при рождении, как правило, в норме; задержка физического развития, в первую очередь задержка роста (рост ниже 3-й процентили), наблюдается у 25% пациентов, а в 85% случаев конечный рост не превышает 25-й процентили [8]. Нарушение строения гениталий чаще манифестируется двусторонним крипторхизмом (около 50% случаев), но возможны также гипоспадия и гипоплазия наружных половых органов у мальчиков. У девочек может встречаться гипоплазия яичников и задержка пубертата [27]. Наиболее характерными опухолевыми заболеваниями для данного синдрома считаются нейробластомы, острая миелоидная лейкемия и острая В-клеточная лимфобластная лейкемия [6].
Проведение генетического анализа возможно на нескольких биологических материалах: кровь, ворсинки хориона или амниотическая жидкость. Таким образом, возможна пренатальная диагностика, особенно при обнаружении левосторонней гипертрофической кардиомиопатии у плода.
Синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (СК-АВМ)
Высокая частота артериовенозных мальформаций с высоким риском кровоизлияния требует тщательного обследования и регулярного наблюдения [28]. Предрасположенность к опухолевым заболеваниям у пациентов с данным синдромом сходна с таковой у пациентов с НФ1.
Синдром Костелло
Кардио-фацио-кожный синдром (КФКС)
Данный синдром (OMIM 115150) вызван мутациями в генах KRAS, BRAF, MAP2K1 и MAP2K2 [30, 32-34], большинство из которых возникает de novo. Синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования.
Клиническая картина схожа с таковой при синдромах Нунан и Костелло. При рождении заметна макроцефалия, опущенные углы глаз, низкопосаженные, ротированные кзади ушные раковины, готическое небо. Имеются и дерматологические признаки, отличающиеся от таковых при синдроме Костелло, а именно: редкие вьющиеся волосы, редкие брови и ресницы, гиперкератоз, ихтиоз, гемангиомы и множественные невусы, с возрастом увеличивающиеся в числе. К кардиологическим нарушениям относятся стеноз клапана легочной артерии, дефекты перегородки и гипертрофическая кардиомиопатия. Характерными симптомами являются нарушения опорно-двигательного аппарата и зрительной системы (косоглазие, нистагм, миопия, гиперметропия, астигматизм).
Как и при синдроме Костелло, задержка физического развития при КФКС в первых месяцах жизни связана с нарушениями желудочно-кишечного тракта (рефлюкс, рвота, запоры, затруднения кормления). Задержка когнитивного развития и неврологические нарушения (эпиприпадки) также достаточно характерны [35]. Пациенты с КФКС имеют наименьшую (по сравнению с другими Ras-патиями) предрасположенность к опухолевым заболеваниям. С наибольшей частотой встречаются острая лимфобластная лейкемия, неходжкинская лимфома, гепатобластома и рабдомиосаркома [6, 7].
Синдром Легиуса
К характерным кожным проявлениям, как и при НФ1, относятся пятна цвета «кофе с молоком» и пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках (особенно подмышечные впадины и паховые складки). В отличие от НФ1 для синдрома Легиуса узелки Лиша, опухоли зрительной системы, аномалии развития скелетной системы, опухоли оболочки нервных клеток нехарактерны [36]. Данные о наличии нейрофибром противоречивы [8, 36]. К симптомам, схожими с таковыми при синдроме Нунан, относятся: характерный внешний вид со стигмами дисэмбриогенеза, вдавленная грудина, когнитивные нарушения (задержка психомоторного развития, синдром дефицита внимания, аутистичное поведение). Могут встречаться полидактилия и множественные липомы, что отличает данный синдром от других Ras-патий [36]. Опухолевые заболевания выявляются редко (острая монобластная лейкемия, рак молочной железы, шваннома и др.).
Генетика Ras-патий
PTPN11
Как уже отмечалось, важно помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Известны также случаи ювенильной миеломоноцитарной лейкемии, при которой часто определяется именно мутация гена PTPN11 [7]. Течение лейкемии может быть чрезвычайно разнообразным: от острого агрессивного до спонтанного выздоровления [8].
KRAS, HRAS и NRAS
Одноименные белки, кодируемые генами KRAS (OMIM 190070), HRAS (OMIM 190020) и NRAS (OMIM 164790), относятся к мономерным ГТФазам, регуляция активности которых происходит за счет циклической смены ГДФ и ГТФ [40]. Они активируются факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), в том числе SOS1, и инактивируются ГТФаза-активирующими белками (GTPase activating proteins, GAP).
Кроме синдрома Нунан, мутации данных генов были найдены при КФКС (KRAS) и при синдроме Костелло (HRAS). Частота мутаций этих генов при данных заболеваниях достаточно мала (2-5%). Фенотип очень вариабелен [41, 42], что частично объясняется корреляцией между локусом мутации и степенью выраженности Ras/MAPK-активации [18]. Частота мутаций гена NRAS еще более редка (по последним данным, около 0,4%) [19]. Фенотип наиболее близок к синдрому Нунан, однако данная мутация была найдена и при других заболеваниях. Так, описан случай врожденной мутации гена NRAS, клинически проявляющейся аутоиммунным лимфопролиферативным заболеванием [43].
RAF1, BRAF (и ARAF)
Белки RAF1, известные также как CRAF (OMIM 164760), BRAF (OMIM 164757) и ARAF (OMIM 311010) относятся к серин-треониновым киназам, выступающим в роли эффекторов Ras. Их функция заключается в фосфорилировании MEK1 и MEK2, которые далее стимулируют ERK1 и ERK2. Роль в проведении сигнала по Ras/MAPK-пути и способы активации данных белков различны. Так, BRAF имеет намного более выраженную аффинность к MEK. Показательно также, что соматические мутации BRAF часто обнаруживаются при таких онкологических заболеваниях, как меланома, рак щитовидной железы, яичников, колоректальный рак, в то время как мутации RAF1 и ARAF редки в онкологии [8]. Частота мутации гена RAF1 при синдроме Нунан определяется в пределах 5-15%, встречается также при синдроме Легиуса [17]. Фенотипически для данной мутации характерно наличие гипертрофической кардиомиопатии (до 75% случаев в сравнении с 18% при синдроме Нунан с исключением мутации RAF1), низкорослости, множественных невусов, пятен «кофе с молоком», лентиго [44].
Мутации гена BRAF при синдроме Нунан скорее редки (менее 2%) и более характерны для КФКС, при котором их частота достигает 50-75% [32].
У индивидов с синдромом Нунан с данной мутацией к характерным симптомам относятся: отставание в физическом развитии (особенно рост) в неонатальном периоде, нарушения питания, мало- или средневыраженные когнитивные нарушения, гипотония. Множественные невусы и лентиго темного цвета также часты. Напротив, гипертрофическая кардиомиопатия более редка, чем при мутациях гена RAF1, а кожные и неврологические нарушения, кардиологические дефекты, которые характерны для КФКС, практически не встречаются [20].
SHOC2
MEK1 (и MEK2)
Недавно Y. Aoki и соавт. [25] выявили мутации в новом гене путем геномного секвенирования материала 17 из 180 пациентов с синдромом Нунан или подобными заболеваниями. Несмотря на широкий диапазон экспрессии гена как в эмбриональных тканях, так и в течение постнатального онтогенеза, его биологическая роль остается неясной. Мутации этого гена приводят к патологически пролонгированной активации сигналлинга по Ras/MAPK-пути. Прослеживается некоторая корреляция между гено- и фенотипом: клиническая картина напоминает синдром Нунан, но с более высокой частотой встречаемости гипертрофической кардиомиопатии (до 71%). Это делает клинические проявления при мутации RIT1 схожими с таковыми при мутации гена RAF1.
Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, который активирует ГТФазы (GTPasa-activating protein, RasGAP) и функционирует в качестве отрицательного регулятора Ras/MAPK-пути. Нейрофибромин катализует гидролиз активных Ras-белков (связанных с ГТФ), тем самым ингибируя их активность. Мутация в гене приводит к потери нейрофибромином его функции, неконтролируемой активации ГТФ-связанных Ras-белков, пролонгированной активации всего пути и усиленной экспрессии целевых генов. Мутация данного гена выявлена при НФ1 и ЮММЛ.
RASA1
Ген RASA1, также как NF1, кодирует белок, выполняющий функцию активатора ГТФазы. Как и нейрофибромин, белок RASA1 переводит активные ГТФ-связанные белки в их неактивную ГДФ-связанную форму и, таким образом, отрицательно регулирует передачу сигнала по Ras/MAPK-пути. Мутации в данном гене снижают интенсивность гидролиза ГТФ-связанных Ras-белков и приводят к продленному сигналлингу по Ras/MAPK-пути [2, 29]. Интересно, что мыши с нокаутированным геном RASA1 имеют множественные нарушения васкулярной сети. Причиной этого, возможно, является потеря клеткой способности к нормальной миграции и, соответственно, к нормальному ремоделированию капиллярной сети [29]. Мутации данного гена ассоциируются с проявлениями СМ-АВМ.