продолжительность жизни при лимфоме ходжкина после лечения
Лимфома Ходжкина
Лимфома Ходжкина — одна из разновидностей лимфом, злокачественных заболеваний. Их особенность в том, что рост злокачественного образования начинается из лимфоидной ткани. Болезнь локализуется в лимфоузлах и довольно долго не захватывает костный мозг. По сути, к лимфомам Ходжкина относится целая группа заболеваний — на них приходится 40% от всех лимфом. Визуально или другими простыми способами отличить две группы между собой невозможно. Но ходжкинские заболевания определяются по анализу — в процессе обследования у больного находятся специфические клетки Березовского-Штернберга-Рида.
Группы риска
Это заболевание встречается относительно часто — оно стабильно занимает 9-10 место среди всех онкологий (по статистике РФ). Чаще всего им страдают мужчины, а наиболее рискованные возраста — это период с 20 до 30 лет, а также возраст старше 60. Пик заболеваемости наблюдается в возрастной группе 16-34 года.
Симптомы
К первым симптомам лимфомы Ходжкина относят слабость, потливость (усиливается в ночное время), высокую температуру (38 градусов и выше). Поскольку эти признаки есть у простуды и гриппа, люди часто не относятся к ним серьезно. Но дальше картина усугубляется: больной начинает терять вес, его лимфатические узлы увеличиваются. Они становятся плотными и при пальпации не вызывают болезненных ощущений.
К другим симптомам лимфомы Ходжкина также относят:
Последние два признака лимфомы Ходжкина сопровождают уже более серьезные стадии, поэтому не заметить их невозможно. Если не начать лечение в этот момент, то дальше развиваются более серьезные проблемы: кишечная непроходимость, увеличение селезенки, проблемы с почками и т. д. Могут развиться почечная и сердечная недостаточность. На фоне ослабленного организма часто присоединяются инфекции — причем их возбудители будут абсолютно не опасны для здорового человека.
Причины
Как и в случае с другими онкологическими заболеваниями, точные причины лимфомы Ходжкина у детей и взрослых установить нельзя. Но есть несколько теорий. Первая предполагает, что все дело в генетике — то есть роль играет семейная наследственность. Вторая говорит о том, что лимфому этого типа могут вызывать некоторые тяжелые инфекции, которые пациент перенес ранее. А третья теория сводится к тому, что лимфоциты меняются спонтанно, под действием разных стимуляторов.
Поскольку точных причин никто не знает, специфической профилактики в данном случае быть не может — к сожалению, от этого заболевания не застрахован никто.
Стадии
По одной из популярных и распространенных классификаций выделяют четыре стадии лимфомы Ходжкина (и нулевую). Мы опишем не их признаки, а то, как чувствует себя больной на каждой стадии:
Какие процессы происходят в организме на каждой стадии лимфомы Ходжкина, пациенту объяснит врач — проявлений и их деталей существует немало. Все начинается с поражения лимфоузлов или некоторых органов (например, селезенки) — и дальше опухоль начинает распространяться, постепенно захватывая организм.
Диагностика
Своевременная диагностика лимфомы Ходжкина крайне важна — чем раньше будет поставлен правильный диагноз, тем больше шансов у больного на выздоровление.
Чтобы уточнить все детали, пациенту назначают:
Рентген грудной клетки, КТ, МРТ, ПЭТ, УЗИ. Исследуются разные органы, а во многих случаях и все тело.
Пункция и биопсия тканей пораженных лимфоузлов или органов.
Разные анализы, которые помогают выяснить, нет ли дополнительных проблем — например, ВИЧ, вирусного гепатита или чего-то еще.
Не всегда диагноз можно поставить быстро: нередко требуются дополнительные обследования и консилиум врачей, которые коллективно решают, с чем имеют дело — особенно это актуально для нестандартных случаев, которые встречаются довольно часто.
Лечение
Чтобы лечение лимфомы Ходжкина было максимально эффективным, оно назначается индивидуально и в зависимости от стадии. На ранних стадиях заболевания обычно используется радиотерапия (лучевая). Обычно требуется около месяца лечения и потом возможна ремиссия. На более серьезных стадиях добавляется химиотерапия — ее длительность и виды препаратов разные, многое зависит от пациента. Также могут назначаться гормональные препараты.
В сложных ситуациях пациентам показано хирургическое вмешательство — удаление опухоли, селезенки и т. д. Решение об операции принимается на основе действующих клинических рекомендаций при лимфоме Ходжкина — для этого есть конкретные предпосылки.
Большую роль для выздоровления играет правильное питание при лимфоме Ходжкина. Оно должно быть сбалансированным, с достаточным количеством витаминов, но без тяжелой для организма пищи. Приветствуется дробное и частое питание, которое всегда будет разнообразным.
Если вы наблюдаете у себя или своих близких симптомы опасной болезни либо точно знаете, что она уже есть, консультация в АО «Медицина» поможет определиться с дальнейшим планом действий. Наши онкологи всегда рады ответить на вопросы и оказать квалифицированную помощь.
Прогноз
На ранних стадиях заболевания выживаемость пациентов при правильном лечении составляет до 90%, а десятилетняя — до 80%. Начиная с третьей стадии, эти проценты снижаются. При стадии «А» пятилетняя выживаемость составляет свыше 80%, а при стадии «Б» — уже около 60%. На IV стадии эти цифры снижаются до 45%.
Легче всего переносят лимфому Ходжкина молодые пациенты, болезнь у которых обнаружена на ранней стадии, — обычно для них прогнозы хорошие.
Вопросы и ответы
Насколько опасна лимфома Ходжкина?
Как и любая другая онкология, она очень опасна, особенно на поздних стадиях. Но при раннем обнаружении недуга шансы на стойкую и длительную ремиссию очень высоки — вот почему не стоит игнорировать первые признаки болезни.
Есть ли профилактика лимфомы Ходжкина?
Специальной профилактики для лимфомы Ходжкина нет. Но врачи постоянно говорят о том, что здоровый образ жизни — правильное питание, умеренная двигательная активность, отказ от вредных привычек — повышает иммунитет, а потому является косвенной профилактикой любой болезни.
Нужно ли наблюдаться у врача, если болезнь вылечили?
Да, сначала пациенты в ремиссии наблюдаются каждые три месяца, затем каждые полгода, а после этого — каждый год. При таком графике удается вовремя словить рецидив и начать лечение, которое поможет пациенту, если заболевание вернулось.
Продолжительность жизни при лимфоме ходжкина после лечения
ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия
30-летние результаты лучевой терапии и протокола COPP (MOPP) при лимфоме Ходжкина
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014;3(4): 30-37
Даценко П. В., Паньшин Г. А. 30-летние результаты лучевой терапии и протокола COPP (MOPP) при лимфоме Ходжкина. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014;3(4):30-37.
ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284
Цель — изучение 30-летних показателей общей выживаемости 589 больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ), пролеченных по терапевтическим протоколам 80-х годов прошлого века. Материал и методы. У 124 (21,1%) больных на первом этапе использовалось лучевое лечение, комбинированное с включением схемы СОРР (MOPP) в качестве химиотерапии первой линии — у 466 (78,9%) пациентов. В целом медиана наблюдения за пролеченными больными составила 7,4 года (0,15—30,93). Результаты и обсуждение. Первые 20 лет наблюдения преобладала летальность от самого заболевания, в последующем кривая образует «плато», а летальность от осложнений лечения постепенно нарастает и после 20 лет превосходит летальность от ЛХ. Десятилетняя общая выживаемость по методу Каплана—Мейера составила 72,4% (p=0,021), 15-летняя — 65,2% (p=0,025), 20-летняя — 56,2% (p=0,032), 30-летняя — 49,2% (p=0,043). Из 165 умерших пациентов у 108 (65,4%) причиной смерти явилось прогрессирования ЛХ, от осложнений специального лечения скончались 57 (34,6%) пациентов. Отношение числа умерших от ЛХ к осложнениям составило 1,89. У пациентов, излеченных от ЛХ, в структуре летальных осложнений преобладают вторичные новообразования и кардиальная патология: 3,7% (n=22) и 3,6% (n=21) соответственно. От вторичного миелоидного лейкоза умерли 4 (0,7%) пациента, от менингита — 3 (0,5%). Наиболее часто встречался рак желудка (1,4%), легкого и молочной железы (по 1,2% соответственно), толстой кишки (0,8%), почки (0,7%), шейки (0,5%), тела матки (0,3%), яичников (0,5%). В структуре смертности больных с ЛХ после прогрессирования ведущее место занимают вторичные опухоли, сердечно-сосудистые заболевания и инфекционные осложнения. Заключение. Наши результаты показывают важность поддержания высокого уровня выживаемости без признаков заболевания и снижения долгосрочных осложнений в разработке методов лечения ЛХ. Objective — to study overall survival rates over 30 years in 589 patients with Hodgkin’s lymphoma (HL) treated according to the 1980s therapeutic protocols. Subjects and methods. Stage I used radiotherapy only in 124 (21%) patients and that in combination with a COPP (MOPP) regimen as first-line chemotherapy in 466 (78.9%) patients. Overall, the median follow-up for the treated patients was 7.4 (0.15—30.93) years. Results and discussion. The first 20 years of the follow-up were marked by a preponderance of deaths from the disease itself; then the curve formed a plateau and deaths from treatment complications gradually increased and 20 years later those from HL were predominant. Overall survival analysis using the Kaplan-Meier method was 72.4% at 10 years (p=0.021), 65.2% at 15 years (p=0.025), 56.2% at 20 years (p=0.032), and 49.2% at 30 years (p=0.043). The cause of death was HL progression in 108 (65.4%) of 165 deceased patients; 57 (34.6%) patients died from complications due to special treatment. The ratio for deaths from HL to those from complications was 1.89. In the patients with HL cured, the pattern of fatal complications showed a predominance of secondary neoplasms and cardiac diseases: 3.7% (n=22) and 3.6% (n=21), respectively. Myeloid leukemia and meningitis were causes of death in 4 (0.7%) and 3 (0.5%) patients, respectively. There were most common cancers of the stomach (1.4%), lung (1.2%), breast (1.2%), large bowel (0.8%), kidney (0.7%), cervix uteri (0.5%), corpus uteri (0.3%), and ovary (0.5). Secondary tumors, cardiovascular diseases, and infectious complications occupied a leading place in the structure of mortality in patients with progressive HL. Conclusion. Our findings suggest that it is important to maintain high disease-free survival rates and to reduce long-term complications in designing treatments for HL.
ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия
Еще в 60—80-е годы прошлого века было обращено внимание на зависимость длительности жизни больных от распространенности заболевания. Анализ выживаемости 14 000 больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ), проведенный исследовательской группой «Международная база данных по изучению лимфомы Ходжкина» в 1990 г., подтвердил этот тезис: 20-летняя общая выживаемость больных с исходно локализованными (I—II) стадиями оказалась на 20% выше, чем при генерализованных (III—IV) [15]. При локальных стадиях, имеющих наиболее благоприятный прогноз, вероятность умереть от ЛХ после 10-летней ремиссии близка к нулю [18].
Достижения медицины второй половины XX века превратили ЛХ в заболевание с благоприятным прогнозом [20]. Более 75% всех вновь выявленных взрослых пациентов с ЛХ можно вылечить с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии. За последние годы летальность от ЛХ у взрослых пациентов в США снижается быстрее, чем при любой другой злокачественной опухоли, 10-летняя выживаемость увеличилась с 62,1% (1980—1984 гг.) до 80,1% (2000—2004 гг.) [6].
По данным Стэндфордского университета, в структуре смертности больных от ЛХ второе место после прогрессирования (41%) занимают вторичные опухоли (26%), третье — сердечно-сосудистые заболевания (16%) [21]. При этом первые 15 лет наблюдения преобладает летальность от самого заболевания, в последующем кривая образует «плато», а летальность от осложнений лечения нарастает, и к 30 годам вдвое превосходит летальность от ЛХ [2, 3, 9]. Риск смерти от ЛХ через 20 лет после специального лечения минимален, а от вторичной опухоли и кардиоваскулярной болезни увеличивается через 10 лет и возрастает к 25 годам [3].
Из вторичных солидных опухолей наиболее часто встречается рак легкого, молочной железы, щитовидной железы, костной/мягких тканей, желудка, пищевода, толстой и прямой кишки, шейки матки, головы и шеи, и мезотелиомы [12, 13]. Солидные опухоли чаще возникают после лучевой терапии или комбинированного лечения и примерно 75% — в проекции радиационных полей. Через 15 лет риск второй опухоли составляет около 13% [14], через 20 лет — примерно 17% [22], через 25 лет — около 22% [5]. В популяционном исследовании из 18 862 человек молодые пациенты имели повышенный риск рака молочной железы, толстой и прямой кишки [17]. У молодых пациентов после лучевой терапии по методике вовлеченных полей (INRT) в дозе 15—25 Гр саркомы, рак молочной и щитовидной желез диагностирован с той же частотой, что и при более высоких дозах [22]. Риск развития рака легкого после лучевой терапии статистически выше у больных при облучении средостения (возрастает при повышении дозы) и продолжающих курить. Рак молочной железы чаще встречается по краю лучевого поля, риск развития выше у молодых пациенток: при облучении средостения в возрасте до 20 лет риск рака молочной железы в 18 раз выше популяционного, в возрасте 20—29 лет — в 6 раз, старше 30 лет — соответствует популяционному уровню [24]. По мнению F. Van Leeuwenl и соавт. [28], при сроке наблюдения, превышающем 25 лет, относительный риск вторых опухолей начинает снижаться: 15—24 года — 8,8, более 25 лет — 2,3.
Ведущую роль в возникновении инфаркта миокарда приписывают лучевой терапии. По данным EORTC, через 10 лет наблюдения в группе больных с облучением средостения инфаркт развился в 3,9% случаев, без облучения — инфарктов не было [7]. В крупном исследовании американских и канадских центров относительный риск смерти от инфаркта миокарда в группе больных с облучением средостения составил 2,56 по сравнению с 0,97 в группе без лучевой терапии [4]. Схожие данные получены в Стэнфорде: по данным авторов, риск смерти от инфаркта миокарда у больных с облучением средостения возрастает с увеличением срока наблюдения. Относительный и абсолютный риск до 5 лет составляет 2,0 и 6,4 соответственно, через 20 лет — 5,6 и 70,6 [14].
Среди более редких причин летальности фигурируют инфекционные осложнения (менингиты, туберкулез) и лейкозы. Риск развития вторичных миелоидных лейкозов высок при использовании алкилирующих агентов и препаратов нитрозомочевины. Считается, что и увеличение объема лучевой терапии приводит к росту вторичных миелоидных лейкозов. Дополнительными факторами риска являются длительное поддерживающее лечение и спленэктомия [10]. После химиотерапии по схеме MOPP риск развития острого миелолейкоза (AML) составляет примерно 3%, с пиком заболеваемости на 5—9-й год после лечения [27]. Риск острого лейкоза через 10 лет после терапии по схеме ABVD составляет менее 1% [26]. В популяционном исследовании у 217 пациентов из 35 000 выживших в 30-летние сроки после специального лечения диагностирован AML, риск значительно выше был для пожилых пациентов (9,9 против 4,2, р 
Рис. 1. Перекрест показателей общей выживаемости пациентов с ЛХ, пролеченных по терапевтическим протоколам 80-х годов.
Очевидно, что после 20-летнего наблюдения летальность будет нарастать за счет диагностики большего числа вторичных солидных опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний. «Плато» в кривой летальности от осложнений после 22-летнего срока, скорее всего, связано с недостаточной медианой наблюдения. У пациентов без летального исхода при наличии вторичных новообразований 95% доверительный интервал (ДИ) для медианы наблюдения находится в диапазоне от 0,69 до 2,49 лет (медиана — 0,99 года), для кардиальной патологии — от 0,42 до 6,89 (медиана — 2,5 года). На данный момент 30-летняя опухолеспецифическая выживаемость составляет 71,4%, выживаемость по критерию летальных осложнений — 69%.
Общая выживаемость в зависимости от специального лечения
В целом после лучевого лечения умерли по разным причинам 29 (22,4%) из 124 пациентов, после комбинированного — 136 (29,2%) из 465. Более высокая смертность (log-rank — 0,051) после химиолучевого лечения связана с тем, что в этой группе наблюдался больший процент распространенных стадий заболевания: 31,1% против 1,6% при радиотерапии. Поэтому сравнивать показатели опухолеспецифической выживаемости в рассматриваемых группах не имеет смысла. Однако после радиотерапии медиана летальных исходов при прогрессировании ЛХ составила 5,3 года (95% ДИ: 3,7—6,0), в то же время после комбинированного лечения она была в 2 раза ниже: 2,7 года (95% ДИ: 1,9—3,5).
Выживаемость по критерию летальных осложнений в рассматриваемых группах оказалась практически одинаковой. После лучевого лечения от осложнений умерли 10 (8,1%) из 124 пациентов, после комбинированного — 47 (10,1%) из 465. Десятилетняя общая выживаемость по методу Каплана—Мейера составила 95,3 и 91,9%, 20-летняя — 79,1 и 76,3%, 28 (30)-летняя — 71,2 и 68,2% соответственно (log-rank — 0,217). Данные выживаемости представлены на рис. 2.
Рис. 2. Выживаемость по критерию летальных осложнений после радиотерапии и комбинированного лечения.
После радиотерапии медиана летальных исходов от осложнений лечения составила 12,7 года (95% ДИ: 9,6—16,6), в то же время после комбинированного лечения она была значительно ниже: 7,2 года (95% ДИ: 4,4—11,8). Просматривается четкая тенденция в виде более позднего возникновения летальных осложнений после лучевого лечения: первый случай зарегистрирован через 9,3 года, остальные в более поздние сроки. После 15-летнего срока наблюдения различий в показателях выживаемости от осложнений лечения не наблюдается.
Структура смертности от осложнений специального лечения
У пациентов, излеченных от ЛХ, в структуре летальных осложнений преобладают вторичные новообразования и кардиальная патология: 3,7% (n=22) и 3,6% (n=21) соответственно. От вторичного миелоидного лейкоза умерли 4 (0,7%) пациента, от менингита — 3 (0,5%). В процессе специального лечения умерли 2 (0,2%) пациента, в ранние сроки от фатального пневмонита — 2, от прочих причин — 3 пациента.
В нашем исследовании вторичные новообразования диагностированы у 51 (8,7%) пролеченного пациента. Наиболее часто встречался рак желудка (1,4%), легкого и молочной железы (по 1,2% соответственно), толстой кишки (0,8%), почки (0,7%), шейки (0,5%), тела матки (0,3%), яичников (0,5%). В единичных случаях выявляли рак щитовидной и околоушной слюнной желез, прямой кишки, яичка, кожи. Диффузная В-клеточная лимфома, саркома мягких тканей и опухоли ЦНС диагностированы в 0,3% случаев соответственно (по 2 пациента), доброкачественные новообразования — у 4 (0,7%) больных.
Условно в абдоминальной анатомической области вторичные новообразования диагностированы в 3,6%, грудной — в 2,5%, малого таза — в 1,4%, шейной — в 0,5% случаев.
Несколько чаще опухоли встречались после лучевого лечения, медиана их возникновения была ниже: 11,1 года против 14,5 года после комбинированного лечения (табл. 1).
Таблица 1. Частота встречаемости и сроки возникновения вторичных новообразований в зависимости от лечения
По данным логистического регрессионного анализа ни один из факторов первичного распространения ЛХ, а также пол, возраст, гистологический вариант заболевания, наличие симптомов интоксикации не оказывал статистически значимого влияния на возникновение вторичных новообразований (p>0,05). Правильно интерпретировать возникновение опухоли не удалось ни в одном случае (0%).
Не отмечено значимого влияния на возникновение вторичных новообразований лечебного протокола, числа курсов химиотерапии, схем (СОРР, МОРР, АСОР), объема лучевой терапии, органного облучения, спленэктомии (рис. 3).
Рис. 3. Вероятность возникновения вторичных новообразований в зависимости от лечебного протокола.
Из представленных данных видно, что актуриальная вероятность вторичных новообразований через 15 лет после специального лечения составляет 11—13,5%, через 20 лет — 24—33%, через 25 (30) лет — 52—73%, различия между группами с лучевым и комбинированным лечением недостоверны (ExpB 1,479; p=0,199).
Уровни суммарных доз (СОД) в исследовании были высокими (36—44 Гр и выше), у подавляющего числа пациентов проведена (суб)радикальная программа, поэтому оценить значимость данных параметров было сложно. Для вторичных новообразований абдоминальной анатомической локализации уровень СОД на парааортальную область и селезенку оказался незначим (p=0,715), грудной локализации — СОД на средостение и подмышечные области — p=0,837 и 0,960 соответственно, шейной локализации — СОД на шейно-надключичный коллектор — p=0,459.
После верификации диагноза вторичных новообразований медиана наблюдения за данными пациентами была низкой и составила 0,99 года (0,02—20,56; 95% ДИ: 0,69—1,37). При этом у пациентов без летального исхода 95% ДИ находился в диапазоне от 0,69 до 2,49 года (медиана наблюдения — 0,99 года), с летальным исходом — от 0,59 до 1,73 года (медиана наблюдения — 0,98 года). Учитывая низкий уровень 95% ДИ можно предположить, что «истинная» летальность в группе с вторичными новообразованиями значимо выше, чем указанный ранее 3,7%-уровень.
В нашем исследовании различная кардиальная патология диагностирована у 49 (8,3%) пролеченных пациентов. Из тяжелых осложнений наиболее часто встречались дыхательная и сосудистая недостаточность RTOG grade 3—4 (2,9%), инфаркт миокарда (2,4%), острая сердечная недостаточность (2%), ТЭЛА (0,7%), инсульт (0,2%), различная клинически субкомпенсированная патология (4,2%).
Несколько чаще кардиальная патология встречалась после комбинированного лечения, медиана ее возникновения в этой группе была ниже: 7,6 года против 8,9 года после радиотерапии (табл. 2).
Таблица 2. Частота встречаемости и сроки возникновения кардиальных осложнений в зависимости от лечения
По данным логистического регрессионного анализа ни один из факторов первичного распространения ЛХ, а также пол, наличие симптомов интоксикации не оказывал статистически значимого влияния на возникновение вторичных новообразований (p>0,05). Лишь параметры возраста и гистологического варианта заболевания оказались статистически значимы: возраст — ExpB 1,034 (p=0,008), гистологический варианты — ExpB 0,679 (p=0,028). Результаты для различных возрастных групп представлены на рис. 4.
Рис. 4. Вероятность возникновения кардиальных осложнений в различных возрастных группах.
По сравнению с возрастной группой моложе 30 лет вероятность кардиальной патологии в подгруппе 30—44 повышается в 1,3 раза (p=0,378), в подгруппе 45 и старше — в 3,7 раза (95% ДИ: 1,769—7,661, p=0,000).
Не отмечено значимого влияния на возникновение кардиальной патологии для различных параметров радиотерапии: объема лучевой терапии (p=0,88), уровня СОД на средостение (p=0,314), органного облучения легких (p=0,533) и печени (p=0,253). Скорее всего, это связано с тем, что уровни СОД в исследовании были высокими (36 Гр и выше) и у подавляющего числа пациентов проведена (суб)радикальная программа.
Многофакторный анализ с использованием регрессионной модели выживаемости Кокса выявил группу пациентов с повышенным риском последующей кардиальной патологии со следующим набором неблагоприятных факторов: факт комбинированного лечения (ExpB 5,005; p=0,004); общее число курсов химиотерапии (ExpB 0,604; p=0,002); 4 курса и более химиотерапии (ExpB 3,768; p=0,043); включение в программу химиотерапии одного или более курсов МОРР (ExpB 3,221; p=0,001); уровень СОД на средостение более 40 Гр (ExpB 4,163; p=0,051).
Вероятность возникновения кардиальной патологии в зависимости от лечебного протокола представлена на рис. 5.
Рис. 5. Вероятность возникновения кардиальной патологии в зависимости от лечебного протокола по результатам многофакторного анализа. а — выживаемость в группах радиотерапии и комбинированного лечения с 4 курсами и менее химиотерапии (без включения МОРР) и СОД на средостение 40 Гр и менее; б — выживаемость в группах радиотерапии и комбинированного лечения с 5 курсами и более химиотерапии (с включением МОРР) и СОД на средостение более 40 Гр.
В группе комбинированного лечения с 5 курсами и более химиотерапии (с включением 1 или более курсов МОРР) и СОД на средостение более 40 Гр актуриальная вероятность кардиальной патологии через 20 лет после первичного лечения возрастает до 80%. При любом другом наборе прогностических факторов отмечено значимое снижения кардиальных осложнения (0—25%). Некоторое удивление вызывает прогностическая значимость МОРР (n=92) в возникновении кардиальных осложнений. По данным монофакторного анализа, вероятность кардиальной патологии при включении в программу химиотерапии схемы МОРР возрастает в 2,2 раза (ExpB 2,229; p=0,011), многофакторного — в 3,2 раза (p=0,001). Ужесточением программы химиотерапии данный факт объяснить сложно, поскольку в схему не включены кардиотоксичные цитостатики.
В целом правильно интерпретировать возникновение кардиальной патологии по рассмотренным выше факторам не удалось ни в одном случае (0%).
Однако наибольшую роль в прогнозе кардиальных осложнений имеют ранние лучевые реакции, при этом основным фактором риска оказался пневмонит. Наличие пневмонита, по данным логистического регрессионного анализа, позволяет предсказать кардиальные осложнения в 12,2%, дискриминантного анализа — в 36,7% случаев (из 51 эпизода кардиальных осложнений правильно интерпретировано 18).
Следует отметить, что из 45 пациентов с пневмонитом RTOG grade 1—2 у 12 (26,7%) в последующем зафиксированы кардиальные осложнения (летальность — 15,6%). Из 6 пациентов с пневмонитом RTOG grade 3—4 у 100% отмечена кардиальная патология (летальность — 35,3%). Результаты выживаемости представлены на рис. 6.
Рис. 6. Вероятность возникновения кардиальной патологии в зависимости от перенесенного пневмонита.
Вероятность кардиальной патологии в подгруппе с пневмонитом RTOG grade 1—2 повышается в 5,4 раза (p=0,000), в подгруппе RTOG grade 3—4 — в 67,9 раза (p=0,000). Двадцатилетняя выживаемость без кардиальной патологии по методу Каплана—Мейера в подгруппе без пневмонита составила 82,1%, с пневмонитом RTOG grade 1—2 — 37,8%. В подгруппе RTOG grade 3—4 уже к 10-му году после окончания лечения все пациенты имели кардиальную патологию, 7,5-летняя выживаемость — 0% (log-rank — 0,000).
После констатации кардиальной патологии медиана наблюдения за данными пациентами составила 0,01 года (0,0—13,36; 95% ДИ 0,00—2,19). При этом у пациентов без летального исхода 95% ДИ находился в диапазоне от 0,43 до 6,89 года (медиана наблюдения — 2,49 года). Учитывая низкий уровень 95% ДИ можно предположить, что истинная летальность в группе с кардиальными осложнениями может быть выше, чем указанный ранее 3,6%-уровень.
В нашем исследовании отмечен низкий процент возникновения вторичных миелоидных лейкозов (n=4; 0,68%), менингитов — 0,5% (n=3), туберкулеза — 0,34% (n=2) и пневмоний — 3,1% (n=18). При этом летальность от лейкозов и менингита составила 100%, от туберкулеза и пневмоний — 0%.
В подгруппе с последующим лейкозом медиана количества курсов химиотерапии первой линии составила 4,5, менингитом — 5, пневмонией — 4, туберкулезом — 7 курсов СОРР (МОРР). При этом следует отметить, что у всех пациентов, у которых в последующем диагностирован лейкоз, ранее возник рецидив ЛХ, по поводу которого проводилась противорецидивная химиотерапия. Рецидив Л.Х. отмечен у 100% пациентов с последующим менингитом (3 из 3) и у 50% — туберкулезом (1 из 2). Так что медиана количества курсов химиотерапии до возникновения лейкоза, менингита и туберкулеза значительно выше и составила 10 циклов и более.
Из 9 пациентов, у которых в последующем диагностирован лейкоз, менингит, туберкулез, только у 1 в качестве терапии первой линии проводилось лучевое лечение. В последующем у этого пациента диагностирован рецидив ЛХ (4 курса МОРР) и неходжкинская лимфома с поражением кишечника (6 курсов с включением ломустина, этопозида и доксорубицина) и через 2 года летальная форма менингита при отсутствии признаков лимфомы.
Ни у одного пациента в группе лучевого лечения (n=80) и в группе комбинированного с менее 6 курсов химиотерапии первой линии (n=218), излеченных от ЛХ, в последующем лейкозов, менингитов и туберкулеза не было. Из 85 пациентов с использованием 6 курсов химиотерапии первой линии, излеченных от ЛХ, в последующем зафиксирован 1 (1,2%) случай туберкулеза. Полученные данные свидетельствуют о значимости количества курсов химиотерапии (с включением противорецидивной терапии) в возникновении лейкозов и тяжелых инфекционных осложнений.
Заключение
В 70—80-е годы прошлого века, когда лишь формировались подходы к лучевому и комбинированному лечению ЛХ, вопрос излечения больного от ЛХ с помощью интенсивных программ с последующим высоким риском развития летальных осложнений или борьба за снижение частоты рецидивов не являлся первостепенной задачей? Невысокие отдаленные результаты протоколов лечения, распространенных в те годы, связаны в первую очередь с высокой смертностью от Л.Х. Слабость химиотерапии того времени (в России альтернирующие программы широко внедрены лишь в 90-е годы) диктовало проведение лучевой терапии в объеме (суб)радикальной программы с высоким уровнем СОД в диапазоне от 36 Гр и выше. Высокий уровень химиорезистентных форм при распространенных формах заболевания, низкая безрецидивная выживаемость, отсутствие эффективных противорецидивных программ лечения привело к тому, что и через 20 лет после окончания специального лечения смертность от ЛХ превышала летальность от осложнений, несмотря на интенсивные подходы к лучевой терапии.
Лишь в 90-е годы после анализа результатов был описан перекрест в кривых выживаемости, при котором в первые 15 лет наблюдения преобладает летальность от самого заболевания, далее кривая образует «плато», а летальность от осложнений лечения нарастает и постепенно превосходит летальность от Л.Х. Риск смерти от ЛХ через 20 лет после специального лечения минимален, а от вторичной опухоли и кардиоваскулярной болезни продолжает увеличиваться.
Высокая летальность от солидных опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний сделало лучевую терапию менее привлекательным вариантом лечения, «Пирровой победой» при ЛХ назвал отдаленные результаты лечения заболевания с помощью лучевой терапии известный канадский исследователь D.L. Longo.
Наши результаты подтвердили данные ряда исследовательских групп о структуре смертности после лечения Л.Х. По результатам проведенного анализа первые 20 лет наблюдения значимо преобладала летальность от самого заболевания, летальность от осложнений лечения нарастала и после 20 лет несколько превосходила летальность от Л.Х. При этом «плато» в кривой летальности от «осложнений» после 22-летнего срока, скорее всего, связано с низкой медианой наблюдения в группах с зарегистрированной неудачей лечения (вторичное новообразование, кардиальная патология). На данный момент 30-летняя опухолеспецифическая выживаемость составила 71,4%, выживаемость по критерию летальных осложнений — 69%. В целом 30-летняя общая выживаемость по методу Каплана—Мейера составила 49,2% (p=0,043), можно предположить, что «истинная» летальность, скорее всего, ниже 40%-уровня.
Уже в начале 90-х годов стало ясно, что уменьшение объема лучевой терапии является закономерным эволюционным процессом в радиологии. Качество жизни пациентов, излеченных от ЛХ, не менее важная задача, чем локорегионарный контроль над заболеванием.
В последующие годы классическая технология радикальной лучевой терапии применялась редко. Проблема сокращения объема облучения оказалась гораздо более сложна, чем представлялась на первый взгляд. Внедренная в 90-е годы методика с поэтапным зональным сокращением полей, при которой лишь на первом этапе облучался весь объем лимфатического коллектора, позволила практически решить проблему тяжелых легочных и кардиальных осложнений на протяжении 10-летнего срока наблюдения после окончания специального лечения [1]. Проблема оптимальных СОД во многом зависит от интенсивности предшествующей химиотерапии и эффекта, достигнутого на лекарственном этапе.
В целом опубликованные нами данные терапевтических протоколов 80-х годов прошлого века следует признать приемлемыми по критерию выживаемости. Последующие подходы к лечению ЛХ бесспорно повысили показатели выживаемости, однако минимум 30-летние результаты позволят сделать окончательный вывод об их эффективности и токсичности. Вряд ли следует называть итоги лечения ранее неизлечимого заболевания «Пирровой победой», поскольку значимая доля излеченных пациентов долгие годы вела социально активный образ жизни, создавала семьи и часть из них приходят на обследование и в настоящее время.
Концепция и дизайн исследования: Г. А.П.
Сбор и обработка материала: П.В.Д., Г. А.П.