продолжительность жизни после брахитерапии
Прогнозирование безрецидивной выживаемости больных раком предстательной железы после брахитерапии микроисточниками
Корякин А.В., Сивков А.В., Ощепков В.Н., Рощин Д.А., Алексеев Б.Я., Аполихин О.И., Каприн А.Д.
Совершенствование диагностических технологий при неизменно высокой заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) позволяет выявлять это заболевание на ранних стадиях, что и обуславливает рост интереса к малоинвазивным методам локальной терапии [1]. Высокая клиническая эффективность и низкая травматичность брахитерапии сделали ее одним из методов выбора в лечении локализованного РПЖ [2].
Важным аспектом ведения онкологических пациентов является индивидуальное прогнозирование течения злокачественного процесса. Научно обоснованное определение прогноза позволяет не только получить представление об эффективности проведенного вмешательства, но и разработать индивидуальную тактику дальнейшего наблюдения и лечения. В настоящее время отдаленные результаты лечения методом 125 I брахитерапии достаточно хорошо изучены, определены критерии отбора пациентов и дозиметрические показатели для осуществления эффективного лечения [3]. Однако существует нерешенное противоречие в, казалось бы, общепринятом постулате о зависимости эффективности лечения от дозы радиации: увеличение дозы, влекущее за собой повышение частоты осложнений, вовсе не обязательно связано с лучшими результатами безрецидивной выживаемости [4,5]. Одно из первых сообщений, в котором высказывалось частичное несогласие с классическими постулатами лучевой терапии о прямой зависимости доза-реакция, поступило от D. Ash и соавт. (одного из пионеров метода брахитерапии в Европе). В 2006 г. ими приведены данные 667 пациентов, перенесших брахитерапию в госпитале Leeds в период 1995-2001 гг. Авторы сообщили об отсутствии значимой корреляции между D90 (дозой, получаемой 90% железы) и онкологическими результатами для всех пациентов, которые получили больше или меньше 140 Гр (р=0,43), как и для получивших больше или меньше 130 Гр (р=0,14). Однако анализ по группам риска показал, что у пациентов низкого риска была статистически значимая корреляция между D90 и контролем уровня простатспецифического антигена (ПСА) (р14 мл/сек, объем ПЖ 0,05) по основным показателям.
Таким образом, распределение больных по возрасту, стадии, степени дифференцировки опухоли, общему состоянию и сопутствующим соматическим заболеваниям в сравниваемых группах однородно (p>0,05), что позволило провести адекватный сравнительный анализ результатов лечения.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
До лечения средний уровень общего ПСА в I группе составлял 7,3±2,4 нг/мл, во II – 8,1±2,5 нг/мл. Через 60 месяцев средний уровень упал до 9% и 12% от исходного в I группе и II группах, соответственно. При этом в обеих группах больных выявлены статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями (р 125 I.
Комплекс математико-статистического анализа включал корреляционный и регрессионный методы. На первом этапе были изучены показатели обследования больных до начала лечения и дозиметрические показатели после лечения, возможно значимые для прогнозирования безрецидивной выживаемости – 7 прогностических факторов, с помощью которых построена математическая модель индивидуального прогнозирования безрецидивной выживаемости (табл. 2).
Для отбора наиболее значимых прогностических факторов при построении модели использована процедура пошагового регрессионного анализа показателей.
На основании регрессионного анализа выделенных факторов прогноза была построена математическая модель индивидуального прогнозирования ожидаемой безрецидивной выживаемости больных с локализованным РПЖ после проведения низкодозной брахитерапии.
Таблица 2. Набор факторов для прогнозирования безрецидивной выживаемости больных с локализованным раком предстательной железы
Факторы прогноза | Градации | Обозначения, используемые в уравнениях |
---|---|---|
1. Возраст на момент операции | полных лет | Х1 |
2. Стадия | 1,2 | Х2 |
3. ПСА | нг/мл | Х3 |
4. Объем предстательной железы | см 3 | Х4 |
5. Оценка по шкале Gleason | балл | Х5 |
6. D90 фактический, после имплантации | Гр | Х6 |
7.V100 фактический, после имплантации | % | Х7 |
Уравнение регрессии после 125I брахитерапии:
Формула модели имеет следующий вид:
где z = a0+a1X1+a2X2+. + anXn a0,a1,a2,…an – коэффициенты модели.
Величина h принимает значения от 0 до 1. Ее интерпретируют как вероятность отнесения к классу ‘1’ (высокий риск рецидива). Если h 20)
ОБСУЖДЕНИЕ
В литературе описывается несколько десятков прогностических моделей для определения эффективности лучевой терапии и, в частности, брахитерапии. В таблице 3 представлены сравнительные характеристики 14 прогностических моделей для пациентов, перенесших брахитерапию предстательной железы и опубликованных после 2007 года. Наиболее часто встречающиеся прогнозируемые параметры в этих публикациях: ББРВ, вероятность развития метастатического заболевания или смерти от РПЖ, общая выживаемость.
Из всех представленных прогностических моделей, наиболее высокая точность заявлена у L. Potters и соавт., модель разработана на когорте из 5931 пациента и прошла внутреннюю валидизацию [8]. Модель прогнозирует вероятность 9-летней ББРВ.
Для 11 моделей, которые также рассчитывают вероятность рецидива, данные по точности не представлены. Еще три модели являются внешней валидизацией номограмм Каттана, при этом они обладают невысокой точностью (площадь под ROC кривой 0,49, 0,51 и 0,66).
Также важно отметить, что большинство прогностических средств, представленных в таблице, были разработаны на популяциях США, что также стоит учитывать при применении их в других регионах. Оптимальным представляется инструмент, который уже прошел внешнюю валидизацию на многонациональных когортах.
Отличие разработанного нами способа от других заключается в том, что в качестве факторов прогноза использовали следующую комбинацию клинических параметров: уровень ПСА до операции, объем ПЖ, градация по Gleason. Кроме того, учитывали дозиметрические показатели после проведения низкодозной брахитерапии D90 (Гр), V100 (%), что в конечном итоге позволило разработать модель, характеризующейся хорошей точностью – 0,79.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты нашей работы подтверждают, что тщательное обследование и правильный подбор пациентов, а также строгое соблюдение дозиметрических критериев позволяют добиваться наилучших результатов при лечении локализованного РПЖ методом 125I брахитерапии. При этом проблема индивидуального прогнозирования эффективности брахитерапии локализованного РПЖ остается весьма актуальной, достаточно сложной и еще не вполне решенной. Разработанная прогностическая модель может послужить инструментом при планировании новых клинических исследований, в том числе для изучения предсказательной точности на сроках, превышающих 5 лет, а также в группах пациентов повышенного риска. Использование критериев индивидуального прогнозирования бБРВ позволяет оценить эффективность проведенного лечения и составить план дальнейших диагностических и лечебных мероприятий.
ЛИТЕРАТУРА
Статья опубликована в журнале «Экспериментанльная и клиническая урология» №1 2019, стр. 51-56
Брахитерапия предстательной железы
Процедура проведения брахитерапии предстательной железы
Когда констатирован рак предстательной железы, который не вышел за пределы капсулы простаты, необходимо определить локализацию раковых клеток и объем предстательной железы.
Брахитерапия простаты актуальна для пациентов у кого объем предстательной железы не превышает 60 мл. Если объем простаты больше, то существует большой шанс того, что иглы использующиеся для размещения радиоактивных ядер не достанут тех мест, где локализован рак, к тому же шанс на осложнения возрастает. При больших объемах простаты возможно применение гормональной терапии, чтобы сначала уменьшить объем железы, а затем применить брахитерапию. В таком случае гормональная терапия проводится на протяжении 3-6 месяцев.
Брахитерапия простаты проводится под полным наркозом или наркозом при котором обезболена нижняя часть тела. Наркоз действует 2-3 часа. Во время процедуры ноги пациента раздвинуты, вводится катетер мочевого пузыря.
После дезинфекции промежности, в задний проход вводится эхо-зонд, снимки с которого проецируются на экран, таким образом визуализируется предстательная железа. После визуализации простаты специалист начинает вводить в железу полые иглы. Количество игл зависит от размеров простаты и варьируется от 15 до 30 штук.
Через полые иглы в простату вводятся радиоактивные ядра, которые либо остаются там на всегда, либо извлекаются по истечении определенного времени (читайте ниже о видах биопсии). В зависимости от размера и формы простаты, через иглу вводятся от 1 до 6 радиоактивных ядра. Таким образом, во время брахитерапии простаты, в общем в железу вводятся от 40 до 120 ядер.
Процедура брахитерапии занимает примерно 1,5 часа. После процедуры пациент находится на протяжении минимум 24 часов в клинике, в специальной оборудованной комнате. На следующее после процедуры утро, если пациент не испытывает проблем с мочеиспусканием, удаляется катетер и пациента выписывают из клиники.
Виды брахитерапии предстательной железы
Существует несколько видов брахитерапии простаты.
Побочные действия брахитерапии простаты
В первые дни после брахитерапии простаты, в районе проколов в промежности могут образовываться кровяные ранки. Это пройдет само собой и не должно вызывать особенного беспокойства. Так же в первые дни после брахитерапии в моче могут присутствовать сгустки крови. В таком случае необходимо пить больше воды, чтобы кровь быстро вышла естественным путем.
Что встречается чаще, это жжение при мочеиспускании и частые позывы к мочеиспусканию, особенно первые недели после прохождения терапии. Эти симптомы возникают чаще всего у пациентов с простатой большого размера и пациентов у которых уже были проблемы с мочеиспусканием.
Бывают случаи, когда в течении нескольких дней после брахитерапии отвод мочи естественным путем невозможен. В таких случаях необходимо ставить катетер. Так же могут возникнуть проблемы с опорожнением кишечника или появиться слизь в каловых массах. Обычно это проходит через несколько недель.
Недержание мочи после брахитерапии не встречается почти никогда. Проблемы с эрекцией, к сожалению, встречаются чаще. По статистике у 30% мужчин после курса брахитерапии наблюдаются проблемы с эрекцией, оргазмом, иногда наступает 100% импотенция.
После брахитерапии простаты
Радиоактивные ядра в предстательной железе теряют 50% своего заряда в течении 2-х первых месяцев после проведения брахитерапии. Хотя доза излучения вне организма мужчины минимальна, рекомендуется в первое время после терапии избегать частого и долгосрочного контакта с детьми и беременными женщинами.
Сексуальный контакт после брахитерапии разрешен, однако рекомендуется использовать презерватив, так как одно или несколько радиоактивных ядер может быть выброшено во время оргазма. Так же ядра могут быть выброшены во время мочеиспускания, поэтому первое время после брахитерапии рекомендуется мочиться через ситечко, а в случае выброса ядер, собирать их в специально заранее выданный пациенту контейнер.
Плюсы и минусы брахитерапии при раке простаты
Резюмируя все вышесказанное о брахитерапии и ее роли в лечении рака простаты, можно сказать следующее: брахитерапия простаты является отличным вариантом лечения только для тех пациентов, которым противопоказано хирургическое вмешательство.
К сожалению брахитерапия не дает полной гарантии того, что рак простаты будет полностью истреблен радиоактивными ядрами, шанс рецидива присутствует.
Так же во время брахитерапии облучаются не только раковые, но и здоровые клетки/ткани, что влечет за собой побочные эффекты, которые могут дать о себе знать только через продолжительное время после проведения терапии: импотенция, проблемы с мочеиспусканием, проблемы с опорожнением кишечника или наоборот проблемы с функцией удержания / частая диарея.
Брахитерапия рака предстательной железы
Брахитерапия является высокотехнологичным, малоинвазивным и эффективным методом лечения рака предстательной железы. В настоящее время внутритканевая лучевая терапия входит в стандарты лечения локализованного рака предстательной железы. Постоянно возрастающий интерес к брахитерапии объясняется ростом заболеваемости и потребностью в методах локальной терапии (1,2).
Радикальное лечение возможно лишь в I, II и в ряде случаев в III стадии рака предстательной железы. В IV стадии лечение направлено только на увеличение продолжительности и улучшения качества жизни больных. Из существующих методов лечения рака предстательной железы I, II, III стадии используются хирургический (простатэктомия), дистанционная лучевая терапия и брахитерапия (4). В зависимости от клинической ситуации возможны комбинации этих методов и их сочетание с лекарственным лечением (5).
При всех своих достоинствах простатэктомия и дистанционная лучевая терапия могут быть выполнены не всем пациентам. Кроме того, они имеют свои показания и противопоказания, ряд преимуществ и недостатков. Хирургическое вмешательство требует высокой квалификации хирургов, замещения кровопотери, которая может достигнуть 2 литров, нахождения в стационаре после операции в течение 12-14 дней. Кроме того, в послеоперационном периоде у 30-40% развивается недержание мочи, которое требует длительных реабилитационных мероприятий, нарушение потенции (эректильные дисфункции) отмечаются у 50-70% пациентов. (6) Дистанционная лучевая терапия эффективна, когда удается подвести суммарную поглощенную дозу 70-76 Гр. Это возможно только при проведении конформной лучевой терапии на современном радиотерапевтическом оборудовании. В противном случае эффективность метода резко снижается и увеличивается число лучевых осложнений со стороны окружающих предстательную железу органов, таких как прямая кишка и мочевой пузырь (7).
Брахитерапия считается методом, альтернативным хирургическому лечению. Она дает возможность радикального лечения рака предстательной железы при правильном подборе больных в соответствии с рекомендациями Американского общества брахитерапии (American Brachytherapy Society) (9) и профессиональном выполнении имплантации. (8). В основном брахитерапия осуществляется с помощью ультразвукового контроля и только в шести клиниках США выполняется под контролем рентгеновской компьютерной томографии (КТ) (10). Использование трехмерной стереотаксической приставки и КТ позволило значительно расширить показания к брахитерапии. Появилась возможность имплантации микроисточников в предстательную железу объемом более 50 см3, при наличии больших конкрементов в железе и распространении процесса на семенные пузырьки (11). Таким образом, метод позволяет проводить лечение большему числу пациентов, оказать им высокотехнологичную медицинскую помощь. (12)
Введение микроисточников проводится под эпидуральным наркозом и длится от 40 мин до 2 часов в зависимости от объема предстательной железы и анатомических особенностей пациента. Микроисточники содержат радионуклиды 125I, период полураспада которого составляет 59,4 дня. Длина пробега частиц в ткани составляет 5мм. Микроисточники фиксированы на жесткой полимерной нити и в количестве 60-200шт. имплантируются в ткань предстательной железы через специальные иглы-троакары. После удаления игл источники остаются в мишени и обеспечивают уровень радиоактивного излучения, необходимый для гибели злокачественных клеток (13).
С помощью такой методики удается подвести к пораженному органу дозу в 140-160Гр, что практически в два раза выше, чем при дистанционной лучевой терапии. Лучевая нагрузка на прямую кишку составляет 0-5%, на мочеиспускательный канал 15-20%. Источник герметичен, поэтому нет необходимости в специальном обустройстве помещений, спецканализации и повышенном уровне защите медицинского персонала (14,15). После операции больной находится в палате с катетером, который удаляется через 2-3 часа и пациент может самостоятельно передвигаться. Из стационара больной выписывается на следующий день. Первые 2 недели рекомендуется избегать физических нагрузок для предотвращения миграции капсул. Через короткое время более 80% пациентов возвращаются к нормальной жизни и трудовой деятельности.
Обычно большинство пациентов после брахитерапии отмечают усиление дизурии, 4-8% больных нуждаются в катетеризации или цистостомии первые шесть месяцев после имплантации. Проктит развивается менее, чум у 2% пациентов, недержание мочи возникает в 1% случаев (16,17). У пациентов, которым предварительно выполнялась ТУР, риск развития недержания возрастает до 50% (18,19,20).
Сегодня все чаще и чаще рак предстательной железы развивается на фоне аденомы, хронического воспаления и наличия кальцинатов. Также необходимо отметить, что весомую часть среди впервые выявленных случаев составляет Т3 стадия.
Все это делает актуальным дальнейшее совершенствование методов лечения, основанных на высоких технологиях и способных улучшить результаты лечения больных раком предстательной железы.
В МРНЦ РАМН с 2004 года освоен метод брахитерапии под контролем КТ с использованием стереотаксической приставки. Как указывалось выше, почти у 40% больных раком предстательной железы в РФ диагностируется III стадия, т.е. когда имеется выход опухоли за пределы капсулы или в процесс вовлекаются семенные пузырьки. С помощью технологии под контролем КТ удается лечить пациентов с объемом железы более 50см3, когда присутствует поражение семенных пузырьков, опухоль прорастает за пределы капсулы и после предшествующей ТУР (25).
Возможности брахитерапии под контролем КТ делают ее востребованной, позволяют значительно расширить показания к внутритканевой лучевой терапии рака предстательной железы. (26).
В проведенное нами исследование было включено 54 больных раком предстательной железы T1-T3N0M0, которым проведена внутритканевая лучевая терапия (брахитерапии) под контролем спиральной компьютерной томографии. Сформированы группы больных, соответствующие различному прогнозу течения заболевания.
Дозиметрическое планирование выполнялось до имплантации с использованием планирующей системы VariSeed7.1, Varian, USA. Оценка результатов имплантации проводилась непосредственно после процедуры и через 4-6 недель после нее. Пациентам было предложено заполнить формы, характеризующие качество мочеиспускания.
В исследование вошли 54 пациента с диагностированным локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы (РПЖ). Возраст больных колебался от 50 до 86 лет (средний возраст 63 года): до 60 лет- 22 человека (40,7%), от 61 до 70 лет- 26 человек (48,2%) и старше 70 лет- 6 человек (11,1%).
Диагноз верифицирован на основании гистологического заключения после пункционной биопсии предстательной железы. У всех пациентов гистологическое строение опухоли классифицировали как аденокарциному различной степени дифференцировки. Местное распространение опухоли определяли на основании пальцевого исследования, ультразвукового сканирования, МРТ-данных, биопсии предстательной железы, окружающей клетчатки и семенных пузырьков. Распределение больных по степени местного распространения опухоли представлено в таблице 1.
Таблица 1
Распределение больных раком предстательной железы по распространенности опухолевого процесса
Для определения распространенности опухоли по регионарным лимфатическим узлам и скелету выполнялась компьютерная томография малого таза и брюшной полости, МРТ и сцинтиграфия костей по показаниям. Ни у одного из пациентов по данным вышеуказанных методов исследования не выявлено отдаленных и регионарных метастазов (N0M0).
По прогнозу заболевания пациенты были разделены на 3 группы. В первую группу вошли больные локализованным раком предстательной железы с благоприятным прогнозом: стадия Т1-Т2в, ПСА менее 10нг/мл, оценка по шкале Глисона 7нг/мл. Третью группу составили больные с неблагоприятным прогнозом: стадия Т1-Т3, ПСА > 20нг/мл, оценка по шкале Глисона >7 (11 человек- 20,4%). Характеристика больных по распределению на группы представлена в таблице 2.
Таблица 2
Распределение больных раком предстательной железы по группам прогноза
Как видно из представленных данных, брахитерапия проводилась в большинстве случаев пациентам с хорошим и промежуточным прогнозом (79,6% больных).
В сыворотке крови пациентов обследуемой группы уровень ПСА на исходном этапе находился в пределах от 2,1 до 189,0 нг/мл, среднее значение составило 17,51 нг/мл. Значения показателей концентрации ПСА на исходном этапе представлены в таблице 3.
Таблица 3
Значения показателей ПСА в крови больных до проведения брахитерапии при распределении на группы по прогнозу заболевания
Далее нами был проведен анализ результатов ПСА в сыворотке крови больных каждой группы в отдельности за период 18 месяцев наблюдения.
Изменение концентрации ПСА на различных этапах обследования в первой группе больных представлено в таблице 4.
Таблица 4
Значение показателей ПСА в группе благоприятного прогноза на различных этапах обследования
Для иллюстрации полученных данных мы приводим гистограмму распределения концентрации ПСА на разных этапах обследования в сыворотке крови больных I группы (рис.1)
Гистограмма распределения концентрации ПСА в крови больных I группы
рис.1
У 80% пациентов группы с благоприятным прогнозом заболевания уже через 6 месяцев после проведения брахитерапии уровень ПСА составил менее 1нг/мл.
Изменение концентрации ПСА на различных этапах обследования во второй группе (промежуточный прогноз) больных представлено в таблице 5.
Таблица 5
Значение показателей ПСА в группе промежуточного прогноза на различных этапах обследования
Для иллюстрации полученных данных мы приводим гистограмму распределения концентрации ПСА на разных этапах обследования в сыворотке крови больных II группы (рис.2)
Рис.2
Гистограмма распределения концентрации ПСА в крови больных II группы
Из представленных в таблице 5 данных видно, что в сыворотке крови больных второй группы уровень ПСА через 3 месяца после проведения брахитерапии снизился в 15,5 раза по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение концентрации антигена на этом этапе составило 0,89нг/мл (0,01-3,93нг/мл). Через 6 месяцев после проведения брахитерапии мы наблюдали дальнейшее снижение концентрации антигена в сыворотке крови больных в 9 раз по сравнению с исходным уровнем, но повышение уровня маркера по сравнению с уровнем на этапе 3 месяцев в 1,7 раза. Среднее значение маркера на этапе 6 месяцев составило 1,53нг/мл (0,01-6,31 нг/мл). Через 12 и 18 месяцев после проведения брахитерапии мы наблюдали дальнейшее снижение уровня ПСА до 0,85 нг/мл (0,16-1,7нг/мл) и 0,32 нг/мл (0,08-0,85нг/мл), соответственно. Через 18 месяцев после проведения брахитерапии констатировали снижение уровня ПСА в 43,1 раза, по сравнению с исходным значением.
У 77,8% больных группы с промежуточным прогнозом заболевания уже через 6 месяцев после проведения брахитерапии уровень ПСА составил менее 1нг/мл.
Ни у кого из пациентов обследуемой группы не было зарегистрировано повышения уровня антигена.
Изменение концентрации ПСА на различных этапах обследования в третьей группе (неблагоприятный прогноз) больных представлено в таблице 6.
Таблица 6
Значение показателей ПСА в группе неблагоприятного прогноза на различных этапах обследования
Для иллюстрации полученных данных мы приводим гистограмму распределения концентрации ПСА на разных этапах обследования в сыворотке крови больных III группы (рис.3).
Рис.3
Гистограмма распределения концентрации ПСА в крови больных III группы
У 91% пациентов группы с неблагоприятным прогнозом заболевания уже через 6 месяцев после проведения брахитерапии уровень ПСА составил менее 1 нг/мл.
Изменения концентрации ПСА на различных этапах обследования в общей группе больных и в трех группах по прогнозу заболевания представлены в таблице 7.
Таблица 7
Значение показателей ПСА в группах больных (по прогнозу заболевания) на различных этапах обследования
(5 чел.)
Рис.4
Гистограмма распределения концентрации ПСА в группах больных по прогнозу заболевания
После проведения анализа результатов послеоперационного дозиметрического планирования отметим несколько моментов. Непосредственно после процедуры имплантации объем ПЖ, покрытый 100%-ой изодозой (145Гр) составил в среднем 93% (83;100). Через 4-6 недель при контрольном исследовании после уменьшения травматического послеоперационного отека этот показатель составил 95% (88;100). В этот период у 76% пациентов 100%-ая изодоза (145Гр) охватывала 93-100% от объема ПЖ.
Полученные результаты позволяют сделать вывод об эффективности и хорошей переносимости лечения. В группе неблагоприятного и промежуточного прогноза нам удалось добиться снижения уровня ПСА менее 1 нг/мл у 91 и 77,8% соответственно. Последующее наблюдение позволит сделать выводы об эффективности брахитерапии у пациентов с различным прогнозом и рекомендовать проведение брахитерапии закрытыми микроисточниками под контролем рентгеновской компьютерной томографии для лечения больных раком предстательной железы.