parvimonas micra что это
Расшифровка анализа кала на дисбактериоз
Таблица 1. Качественный и количественный состав основной микрофлоры толстого кишечника у здоровых людей (Кое/г Фекалий)
— представителиродов Klebsiella, Enterobacter, Hafnia, Serratia, Proteus, Morganella, Providecia,
— Pseudomonas, Acinetobacter идр.
Микроорганизмы, перечисленные в бланке анализа на дисбактериоз, можно разделить на три группы:
Молочнокислые бактерии
Патогенные энтеробактерии
Условно-патогенная флора (УПФ)
К условно-патогенной флоре относятся лактозонегативные энтеробактерии, клостридии, различные кокки и др. Суть этих микробов отражена в названии группы: «условно-патогенные». В норме они не вызывают нарушений. Многие из них даже могут быть в определенной степени полезны организму. Но при превышении нормы и/или неэффективности иммунной защиты они могут стать причиной серьезных заболеваний. Конкурируя с полезными бактериями, условно-патогенная флора может войти в состав микробной пленки кишечника и стать причиной функциональных нарушений, воспалительных и аллергических заболеваний.
Возможно попадание условно-патогенной флоры через кишечную стенку в кровь и распространение ее по организму (транслокация), что особенно опасно для детей раннего возраста и лиц с выраженными иммунодефицитами, у которых эти микроорганизмы могут вызвать различные заболевания, в том числе, опасные для жизни.
Пояснения к таблице
Аббревиатура «abs» напротив названия бактерии означает, что данный микроорганизм не был обнаружен в пределах нормы и выше ее, а значения ниже нормы (субнормальные), как несущественные, не смотрели.
Бифидобактерии
Дефицит бифидобактерий приводит к росту интоксикации, нарушению процессов углеводного обмена, всасывания и усвоения в кишечнике витаминов, кальция, железа и других микро- и макроэлементов. Без биопленки из бифидобактерий меняется структура и нарушаются функции слизистой оболочки кишечника, уменьшается количество иммунных клеток и их активность, повышается проницаемость кишечника для чужеродных агентов (токсинов, вредоносных микробов и др.). В результате значительно увеличивается токсическая нагрузка на печень и почки, повышается риск развития инфекций и воспалений, авитаминозов и различных микроэлементозов.
Лактобактерии
Бактероиды
Энтерококки
Фузобактерии
Эубактерии (лат. Eubacterium)
Примерно половина видов эубактерий, обитающих в организме человека, могут участвовать в развитии воспаления ротовой полости, формировании гнойных процессов в плевре и легких, инфекционного эндокардита, артрита, инфекций мочеполовой системы, бактериального вагиноза, сепсиса, абсцессов мозга и прямой кишки, послеоперационных осложнений.
Повышенное содержание эубактерий обнаруживается в фекалиях больных полипозом толстой кишки. Эубактерии редко встречаются у детей, находящихся на грудном вскармливании, но у детей, находящихся на искусственном вскармливании могут выявляться в количестве, соответствующем норме взрослого человека.
Пептострептококки
В комплексе с другой условно-патогенной флорой клостридии могут вызывать разжижение стула, понос, повышенное газообразование, которое наряду с тухлым запахом кала (симптомы гнилостной диспепсии) является косвенным признаком повышенной численности и активности этих бактерий. В определенных условиях они могут быть причиной некротического энтерита, вызывать пищевую токсикоинфекцию, сопровождающуюся водянистой диареей, тошнотой, коликами в животе, иногда лихорадкой.
При приеме некоторых антибиотиков клостридии могут вызывать антибиотикоассоциированную диарею или псевдомембранозный колит. Кроме проблем с кишечником, клостридии могут вызывать заболевания мочеполовых органов человека, в частности, острый простатит. Симптомы воспаления, спровоцированного клостридиями во влагалище, имеют сходство с симптомами кандидозного вагинита («молочницы»).
E.coli типичные (эшехирии, кишечная палочка типичные), т. е. с нормальной ферментативной активностью
Условно-патогенные микроорганизмы, которые вместе с бифидо- и лактобактериями относятся к группе защитной микрофлоры кишечника. Эта палочка препятствует заселению кишечной стенки чужеродными микроорганизмами, создает комфортные условия для других важных бактерий кишечника, например, поглощает кислород, являющийся ядом для бифидобактерий. Это главная «фабрика витаминов» в организме.
Кишечная палочка со сниженной ферментативной активностью (E.coli лактозонегативные).
E.coli гемолитическая (гемолитическая кишечная палочка)
Патогенный вариант кишечной палочки. В норме должна отсутствовать. Ее присутствие требует иммунокоррекции. Может вызывать аллергические реакции и различные кишечные проблемы, особенно у маленьких детей и лиц с ослабленным иммунитетом. Часто образует патогенные ассоциации с золотистым стафилококком, но в отличие от него практически не встречается в составе грудного молока.
Другие условно-патогенные энтеробактерии
(протеи, серрации, энеробактеры, клебсиеллы, хафнии, цитробактеры, морганеллы и др.) Большая группа лактозонегативных энтеробактерий большей или меньшей степени патогенности. Допустимое количество этих микроорганизмов менее 10 4 КОЕ/г. Большее количество этих бактерий является признаком дисбактериоза. Значительное превышение нормы (более 10 6 ) может приводить к воспалительным заболеваниям кишечника (проявляются нарушениями стула, болями), урогенитальной сферы и даже ЛОР-органов, особенно у детей раннего возраста и лиц с пониженным иммунитетом.
Наиболее неприятные бактерии данной группы:
Стафилококк золотистый (S. aureus)
Один из наиболее неприятных представителей условно-патогенной флоры. В норме должен отсутствовать, особенно у детей. Для взрослых допустимо содержание 10 3 КОЕ/г.
Даже небольшие количества золотистого стафилококка могут вызвать выраженные клинические проявления (аллергические реакции, гнойничковые кожные высыпания, дисфункции кишечника), особенно у детей первых месяцев жизни. Кроме кишечника и кожных покровов, стафилококки в немалых количествах живут на слизистых оболочках носа и могут вызывать воспалительные заболевания носоглотки, отиты.
Стафилококки сапрофитный, эпидермальный (S. epidermidis, S. saprophyticus)
Относится к условно-патогенной микрофлоре. При превышении нормальных значений (10 4 КОЕ/г или 25% от общего количества кокков) эти стафилококки способны вызывать определенные нарушения. Как правило, они выступают в роли вторичной инфекции. Кроме кишечника живут в верхних слоях кожи, на слизистых оболочках рта, носа и наружного уха. Патогенность микроорганизма усиливается при значительном снижении защитных сил организма, при длительных хронических заболеваниях, стрессах, переохлаждении, иммунодефицитных состояниях.
Неферментирующие бактерии (в некоторых бланках обозначены как «Прочие микроорганизмы»)
Взаимосвязи между микробиомами полости рта и кишечника
Здоровье и Микробный дисбактериоз ЖКТ и полости рта
Взаимосвязи между микробиомами полости рта и кишечника: обращение вспять микробного дисбактериоза и баланс между системным здоровьем и заболеванием
1. Введение
Микробиота человека содержит множество разнообразных микробных организмов, от бактерий и вирусов до архей, простейших и грибов. Это разнообразное и сложное сообщество микробов помогает диктовать баланс между гомеостатическим здоровьем и патологией, обеспечивая важные функциональные и иммунологические преимущества хозяину при эубиозе или способствуя этиопатогенезу дисбиотических заболеваний [1]. Микробный дисбактериоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и полости рта был связан с несколькими тяжелыми заболеваниями, включая кариес, пародонтит, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит (РА) и колоректальный рак (КРР или англ. CRC). Кроме того, данные свидетельствуют о том, что транслокация микробов полости рта в кишечник может играть значительную роль в развитии заболевания ЖКТ, подчеркивая важность этой темы для будущих терапевтических инноваций и профилактических действий. Современные методы лечения, направленные на устранение дисбактериоза, такие как трансплантация фекальной микробиоты (FMT), пробиотики, пребиотики и синбиотики, показали свою эффективность, но представляют собой более неизбирательные подходы к терапии. Технический прогресс позволил более глубоко понять процессы заболевания на индивидуальном уровне, прояснив цели, которые могут быть достигнуты для более персонализированного подхода к лечению. Прецизионная медицина фокусируется на использовании этих индивидуализированных факторов для лечения заболеваний. Впоследствии в этом обзоре мы опишем взаимосвязь между микробиотой полости рта и желудочно-кишечного тракта, их влияние на здоровье и болезни, методы лечения для коррекции дисбактериоза и таргетные методы лечения для обращения дисбактериоза вспять в контексте развивающейся области точной медицины.
2. Состав микробиома полости рта и его влияние на здоровье и болезнь
Существование сложных анатомических структур челюстно-лицевой области в области головы и шеи обеспечивает несколько экологических ниш для бактериальной колонизации [2]. Такие факторы, как доступность питательных веществ, воздействие иммунитета на хозяина, содержание кислорода и температура, определяют локализацию бактерий [3]. По мере созревания хозяина микробиота ротовой полости развивается через несколько стадий, обычно приобретая Streptococcus в качестве первых колонизаторов, прежде чем произойдет заселение другими обитателями ротовой полости [4]. Хотя часто существуют большие межиндивидуальные различия, «основные таксоны» микробов полости рта, включая типы Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria и Fusobacteria, обычно являются общими для разных людей [5]. Снимок состояния здоровья показывает наличие Streptococcus mitis на слизистой оболочке щек, Streptococcus salivarius в слюне и на дорсальной (верхней) поверхности языка, а также Streptococcus sanguinis, колонизирующего поверхности зубов. Эти бактерии изменяют свою среду, изменяя pH, доступность питательных веществ и другие факторы, которые, в свою очередь, создают основу для последующей микробной колонизации. Со временем развиваются более сложные бактериальные сообщества, и в их соответствующих нишах устанавливается гомеостатический баланс микроорганизмов. Хотя род Streptococcus обычно доминирует на большинстве поверхностей полости рта, другие виды бактерий, такие как Fusobacterium spp. обитают в местах, более благоприятных для их выживания, включая поддесневую биопленку. При микробном гомеостазе ротовой полости в здоровье преобладают типы Streptococcus, Granulicatella, Neisseria, Haemophilus, Corynebacterium, Rothia, Actinomyces, Prevotella, Capnocytophaga, Porphyromonas и Fusobacterium [6]. Однако при изменении состояния полости рта этот микробный баланс нарушается, повышая уровни определенных видов бактерий, что, в свою очередь, способствует патогенезу различных заболеваний, включая кариес зубов, пародонтит и эндодонтические инфекции.
3. Микробный дисбактериоз и развитие заболеваний полости рта и системных заболеваний
По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, кариес зубов представляет собой наиболее распространенное хроническое заболевание среди подростков и детей в возрасте 6–11 лет. Кариес зубов характеризуется разрушением под действием бактериальных кислот, что приводит к разрушению и потере структуры зубов. С введением рафинированной муки и сахара S. mutans развил способность противостоять более высоким уровням окислительного стресса и способность процветать, несмотря на повышенные уровни кислотных метаболитов, полученных из углеводов, что эффективно позволило им превзойти другие менее кариесогенные бактерии и изменить гомеостатический баланс микробиоты полости рта [7]. Благодаря своей новообретенной нише и возможностям S. mutans стал заметной силой в патогенезе кариеса и когда-то считался его основной этиологией. Однако более новые исследования вовлекли другие бактерии в патогенез кариозных поражений, где 10-20% лиц с кариесом демонстрируют необнаруживаемые уровни S. mutans [8]. Кариозные поражения, инициированные S. mutans, как правило, содержат микробы из родов Lactobacillus, Propionibacterium и Atopobium. Однако отсутствие S. mutans заменяется наличием значительно повышенных уровней устойчивых к низкому pH, не относящихся к S. mutans streptococci (non‐S. mutans streptococci), Bifidobacterium dentium и Lactobacillus. Бактерия Scardovia wiggsiae (вид бактерий семейства Bifidobacteriaceae) тесно связана с тяжелым кариесом в раннем детском возрасте (S-ECC), запущенной формой заболевания, которое поражает молочные зубы в присутствии или отсутствии S. mutans, и обнаруживается у более чем 50% детей с S-ECC [9].
Пародонтит, разделяя дисбиотическую организацию, аналогичную кариесу, имеет разные пути и механизмы этиопатогенеза и прогрессирования [10]. Важное исследование, проведенное в 1998 г. Сокранкси (Socranksy) и соавторами, показало, что пародонтит лучше всего представлен комплексами бактерий, а не одним этиологическим агентом [11]. В то время как такие бактерии, как Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella forsythia и некоторые виды Prevotella и Treponema были причастны к пародонтиту [4,11], определенные комбинации бактерий признаны лучшими индикаторами заболевания, из которых наиболее известны «красный комплекс», состоящий из Porphyromonas gingivalis, T. forsythia и Treponema denticola [11].
При первичном инфицировании пульпы зуба обычно наблюдаются микроорганизмы Peptostreptococcus, Dialister, Parvimonas micra, Fusobacterium nucleatum, Filifactor alocis, T. denticola, Pseudoramibacter alactolyticus, Porphyromonas endodontalis, P. gingivalis, Prevotella nigrescens, Prevotella baroniae, Prevotella intermedia и T. forsythia со значительными, но более низкими уровнями Enterococcus faecalis [12]. Однако при лечении и восстановлении корневых каналов повышается уровень E. faecalis, F. alocis, P. alactolyticus, P. alactolyticus, P. micra, Propionibacterium propionicus, Streptococcus constellatus и Streptococcus anginosus [12]. В таблице 1 обобщены результаты нескольких докладов, описывающих важность нескольких микроорганизмов полости рта в зависимости от состояния здоровья полости рта.
Таблица 1. Важность специфических микроорганизмов полости рта в зависимости от состояния здоровья полости рта.
Состояние здоровья полости рта
Микробиота полости рта
Важность
Бактерии полости рта также классически вовлечены в патогенез атеросклеротических бляшек, включая T. forsythia, P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans и P. intermedia. Бактерия P. gingivalis стимулирует эпителиальную продукцию IL‐6, INF‐γ и TNF‐α, что приводит к локальным воспалительным процессам, которые разрушают ткань десны полости рта и впоследствии обеспечивают доступ бактерий в сосудистую сеть [13]. Эта аутодеструкция гематотканевого барьера полости рта обеспечивает распространение бактерий и их побочных продуктов в кровоток и обеспечивает доступ к коронарным атеросклеротическим бляшкам. Бактерии, обнаруженные в атеросклеротических бляшках, также образуют сложные биопленки, зеркально отражающие зубные бляшки и состоящие из трех стадий колонизации, при этом F. nucleatum играет роль связующего вида [14].
Некоторые бактерии полости рта, являющиеся возбудителями пневмонии, включают P. gingivalis, P. intermedia, A. actinomycetemcomitans, Capnocytophaga, Eikenella corrodens и S. constellatus [15]. Считается, что оральные патогены играют две косвенные роли в патогенезе пневмонии: модификация врожденного иммунитета полости рта и выработка цитокинов. Секреция ферментов, вызванная патогенами пародонта, разрушает муцины и слюнную пленку. Это снижает способность организма выводить патогенные респираторные бактерии изо рта, а также обнажает участки адгезии, которые позволяют им связываться со структурами в полости рта [16]. Цитокины, продуцируемые оральным иммунным ответом на пародонтальные бактерии (например, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), могут быть аспирированы и перемещены в нижние дыхательные пути. Попадая в нижние дыхательные пути, эти цитокины могут вызывать рекрутирование воспалительных клеток, которые повреждают респираторный эпителий и повышают восприимчивость к колонизации респираторными патогенами [16].
4. Микробиом кишечника и его влияние на общее состояние здоровья и болезни.
В то время как микробиота полости рта представляет собой богатый и разнообразный источник видов микробов, она уступает по численности и разнообразию кишечной микробиоте, превышающей 10 14 микроорганизмов [17]. Подобно ротовой полости, кишечная бактериальная колонизация происходит вскоре после рождения, поглощая окружающие микробы из влагалища, фекалий, кожи и слюны матери [18]. По мере взросления хозяина взаимодействия с окружающей средой и физиология хозяина помогают создать эту сложную экосистему, которая со временем стабилизируется [18]. В совокупности этот набор микроорганизмов симбиотически живет внутри своего хозяина, достигая здорового гомеостатического баланса, известного как эубиоз. При эубиозе эти микробные сообщества выполняют необходимые функции, такие как преобразование питательных веществ, образование витаминов и иммунная толерантность [19]. Кроме того, эубиотическая микробиота кишечника способствует поддержанию здоровья печени [20] и может предотвратить неврологические заболевания, возникающие из-за связи между кишечной и центральной нервной системами [21], что подчеркивает важность эубиоза ЖКТ для здоровья в целом.
Здоровая микробиота кишечника состоит в основном из типов Firmicutes (30–50%), Bacteroidetes (20–40%), Actinobacteria (1–10%) и, в меньшей степени, Proteobacteria [18]. Предполагается, что существуют три устойчивых бактериальных кластера в ЖКТ, также известные как энтеротипы [19].
Энтеротип 1, связанный с диетами на основе углеводов, жиров и белков в западных культурах, обогащен Bacteroides и Parabacteroides [22]. Энтеротип 2, состоящий в основном из Prevotella и Desulfovibrio, сконцентрирован вокруг тех, кто придерживается диеты с высоким содержанием клетчатки, богатой овощами и фруктами [22]. Энтеротип 3, в котором в основном преобладают Ruminococcus и Akkermansia, является наиболее частым энтеротипом. Важным функциональным аспектом здоровья ЖКТ является производство короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), таких как бутират, ацетат и пропионат, в основном из типов Firmicutes и Bacteroidetes [23]. Бутират служит основным источником энергии для поддержания эпителиальных клеток толстой кишки и участвует в расширении и дифференцировке регуляторных Т-клеток, которые модулируют иммунную активность [23]. Некоторые бактерии также обладают косвенными механизмами, ограничивающими присутствие патогенов. Bacteroides thuringiensis секретирует бактериоцин, нацеленный на определенные бациллы и клостридии, такие как Clostridioides difficile. Другие экспрессируют липополисахарид и флагеллин, стимулируя иммунную систему через толл-подобные рецепторы (TLRs) и стимулируя иммунный ответ, чтобы отогнать нежелательных гостей [23]. Здоровые бактерии также напрямую конкурируют за пищевые и физические ниши, обеспечивая «устойчивость к колонизации» против патогенов [23].
5. Микробный дисбактериоз желудочно-кишечного тракта и метаболические триггеры системных заболеваний.
6. Микробный Дисбиоз при пищевых и желудочно-кишечных расстройствах и раковых заболеваниях
Связь между дисбиозом ЖКТ, вызванным высоким содержанием жиров, и диабетом сильна, особенно если учесть, что диета с высоким содержанием жиров увеличивает кишечную проницаемость, эндотоксемию и, как следствие, воспаление. В то время как текущая литература выявляет лишь умеренную степень видоспецифического дисбиоза желудочно-кишечного тракта у пациентов с диабетом 2 типа (СД2), функциональный анализ показывает изменение метаболических путей [28]. Таким образом, дисбактериоз, наблюдаемый при СД2, лучше описывать как функциональный по своей природе, а не как микробный. Среди этих измененных функций ‐ снижение синтеза бутиратов, обогащение сахаров и транспортеров аминокислот с разветвленной цепью, усиление метаболизма ксенобиотиков, снижение бактериального хемотаксиса и метаболизма витаминов и кофакторов [28]. В то время как функциональные дисбиотические последствия более серьезны, наблюдается увеличение числа оппортунистов, связанных с бактериемией и внутрибрюшной инфекцией, таких как Escherichia coli, Clostridium hathewayi, Clostridium ramosum и Clostridium symbiosum [28]. Кластеры Clostridium XIVa и IV, известные продуценты бутирата, также отрицательно коррелировали с ростом определенных Clostridium spp. у пациентов с СД2 [28]. Люди с LGR имеют более выраженную инсулинорезистентность, гиперинсулинемию и повышенную предрасположенность к диабетическим состояниям [25,26]. В таблице 2 приведены результаты нескольких отчетов, описывающих важность некоторых микроорганизмов ЖКТ в зависимости от состояния здоровья ЖКТ.
Хроническое рефрактерное воспаление желудочно-кишечного тракта с рецидивом характеризует воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Микробный профиль ЖКТ пациентов с ВЗК показывает снижение микробного разнообразия, включая уменьшение количества Firmicutes и Bacteroides, относительное увеличение количества Enterobacteriaceae и изменения микробного состава [23,28]. Кроме того, концентрация противовоспалительных бактерий, включая Faecalibacterium prausnitzii, члена группы IV кластера Clostridium, продуцирующего бутират [23,29,30], обычно снижается, тогда как провоспалительные бактерии, такие как адгезивные / инвазивные E. coli (AIEC), как правило, повышены [23,29]. AIEC прикрепляется к эпителию кишечника, влияя на его проницаемость и усиливая воспаление [31]. Кроме того, количество муколитических бактерий, таких как Ruminococcus torques и Ruminococcus gnavus, а также сульфатредуцирующих бактерий, таких как Desulfovibrio, относительно увеличивается и дополнительно способствует воспалению и повреждению эпителия [23].
7. Связь между микробиомами полости рта и кишечника.
Таблица 2. Важность специфических желудочно-кишечных микроорганизмов (ЖКТ) в зависимости от состояния здоровья ЖКТ.
8. Новые связи между иммуноопосредованным воспалительным заболеванием и микробным дисбиозом.
Более низкие соотношения Firmicutes / Bacteroidetes были обнаружены в микробиомах желудочно-кишечного тракта людей с СКВ по сравнению со здоровым контролем, что привело к увеличению продукции гликанов и окислительному фосфорилированию [52,53]. Точно так же соотношение Firmicutes / Bacteroidetes снижается у пациентов с СШ, что указывает на возможную роль в иммунной модуляции хозяина и аутоиммунитета [53]. Bacteroidetes ответственны за продукцию короткоцепочечных жирных кислот ( SCFAs ), таких как бутират, который связан со здоровым желудочно-кишечным трактом, а изменение продукции SCFA связано с дисбактериозом кишечника при СКВ [54]. Сниженная доступность SCFAs может вызывать состояние воспаления за счет клональной экспансии клеток TH-17, что приводит к привлечению дополнительных провоспалительных цитокинов (например, IL-6, IL-7, IL-21, IL-23) [48]. Это завершается разрушением слизистого барьера и воздействием на иммунную систему хозяина новых антигенов, которые посредством молекулярной мимикрии могут приводить к перекрестной реактивности по отношению к антигенам хозяина и стимулировать аутоиммунный ответ [48].
У пациентов с СКВ снижение разнообразия видов микробов полости рта иллюстрируется увеличением количества Selenomonas, T. denticola, Veillonella и Leptotrichia, которые напрямую коррелируют с повышенными уровнями воспалительных цитокинов IL-6, IL-17 и IL-33 [49]. У пациентов с первичным СШ уровень Bifidobacterium, Dialister и Lactobacillus в слюне был повышен, а численность Leptotrichia была снижена [55]. Исследования также обнаружили более низкое количество протеобактерий и альфа-разнообразие в микробиоме слюны пациентов с СШ и повышенные уровни Veillonella и Fusobacterium [51]. Veillonella parvula может быть потенциальным биомаркером для раннего выявления СШ [56]. P. gingivalis может вызывать реактивацию вируса Эпштейна-Барр ( ВЭБ ), вируса, который сильно вовлечен в патогенез как СКВ, так и СШ [48,57]. Антигены ВЭБ из вирусной литической фазы напоминают антигены СКВ и могут стимулировать аутореактивность посредством молекулярной мимикрии [58]. ВЭБ также был обнаружен в слюнных железах пациентов с СШ и потенциально может способствовать активации и дифференцировке В-клеток в сторону аутореактивности [58].
Таблица 3. Взаимосвязь и значение микроорганизмов полости рта и желудочно-кишечного тракта и специфические системные заболевания.
Некоторые сдвиги в микробных биомах пациентов с РА были выявлены посредством секвенирования, и некоторые сдвиги в составе организма сохраняются между участками полости рта и желудочно-кишечного тракта. Примечательно, что уровни видов Haemophilus были снижены как в микробиомах полости рта, так и в желудочно-кишечном тракте, в то время как уровни Lactobacillus salivarius были повышены в этих биомах. Более того, наблюдалась ковариация между определенными подмножествами родов в микробиомах полости рта и кишечника, которая сохранялась у людей с РА, потенциально выявляя сложное взаимодействие между микробиомами полости рта и желудочно-кишечного тракта [46]. Пациенты с новым началом РА имеют характерное увеличение количества видов Prevotella как в желудочно-кишечном тракте, так и в микробиомах полости рта, заметное снижение уровня Bacteroides в микробиомах желудочно-кишечного тракта и повышенные уровни рода Leptotrichia в микробиомах полости рта [46, 60]. В частности, присутствие Prevotella copri у лиц с впервые развившимся РА может указывать на участие этого микроорганизма в патогенезе РА или служить потенциальным маркером заболевания [60].
9. Микробный дисбактериоз полости рта, ведущий к дисбактериозу желудочно-кишечного тракта.
С увеличением числа доказательств, свидетельствующих о транслокации бактерий из полости рта в кишечник, становится необходимым оценить, может ли микробный дисбиоз в полости рта вызвать дисбиотические состояния в желудочно-кишечном тракте, которые могут спровоцировать системное заболевание. Пародонтит, наиболее распространенное заболевание, вызываемое дисбактериозом полости рта, характеризуется несколькими ключевыми видами бактерий, такими как F. nucleatum, A. actinomycetemcomitans и P. gingivalis. После анализа микробиота полости рта пациентов с CRC была отчетливой и прогностической, показывая заметные уровни F. nucleatum в полости рта [61] с последующими исследованиями, подтверждающими присутствие идентичных клонов оральных F. nucleatum в биоптатах поражения CRC [47]. Пероральное введение A. actinomycetemcomitans в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров показало признаки обострения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) из-за дисбиотических изменений ЖКТ, а также признаки более высокой инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы [62]. Хотя значение этих микроорганизмов для дисбактериоза желудочно-кишечного тракта очевидно, P. gingivalis может представлять одну из наиболее очевидных связей между дисбактериозом полости рта и желудочно-кишечного тракта. Пероральное введение P. gingivalis значительно увеличивает эндотоксемию и снижает экспрессию мРНК ZO-1, окклюдина и белков плотного соединения Tjp1 в тонком кишечнике [63,64]. Анализ плазмы выявил повышенные уровни бактериальной ДНК, за исключением P. gingivalis, что позволяет предположить, что наблюдаемая эндотоксемия была вызвана не P. gingivalis в кровотоке, а его влиянием на микробиоту системы желудочно-кишечного тракта [63]. Более того, даже однократное пероральное введение P. gingivalis может увеличить распространенность Bacteroidetes при одновременном снижении численности Firmicutes [64]. Так же, как Porphyromonas gingivalis действует как оральный краеугольный камень, его влияние на систему желудочно-кишечного тракта усиливается, несмотря на его низкую численность. При однократном пероральном введении P. gingivalis наблюдались значительные изменения в экспрессии белков плотных контактов и микробиоты желудочно-кишечного тракта, несмотря на то, что менее 0,003% бактериальной нагрузки в образцах фекалий принадлежит семейству Porphyromonadaceae [64]. Присутствие P. gingivalis в микробиоте желудочно-кишечного тракта было связано со средой воспалительных / аутоиммунных заболеваний, связанных с дисбактериозом желудочно-кишечного тракта, включая РА и НАЖБП [65], что требует дальнейших исследований связи между микробным дисбиозом, обнаруженным между оральной и желудочно-кишечной системами, и потенциальными терапевтическими мишенями, которые раскрывают эту связь для профилактической медицины. На рисунке 1 показана важность микробного гомеостаза полости рта в поддержании здоровья и профилактике патологии.
Рис. 1. Бактерии полости рта связаны с многочисленными заболеваниями полости рта и системными заболеваниями, что подчеркивает важность микробного гомостаза полости рта для поддержания здоровья и профилактики патологии.
Пробиотики, пребиотики и синбиотики широко используются при лечении различных желудочно-кишечных и системных заболеваний. Пробиотики вводят определенные живые виды бактерий через рот, чтобы внести связанные со здоровьем бактерии в микробиоту желудочно-кишечного тракта. Пребиотики состоят из неперевариваемых углеводов, которые служат селективными диетическими субстратами, используемыми связанными со здоровьем бактериями, и могут вызывать определенные изменения в составе микробиоты кишечника. Синбиотики представляют собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков, включая как живые виды бактерий, так и пищевые субстраты, необходимые для их роста.
Было показано, что пробиотики влияют на системные метаболические нарушения, включая диабет, ожирение, гипертонию и гиперлипидемию. Добавление пробиотиков с Bifidobacterium и Lactobacillus пациентам с СД2 привело к снижению показателей HbA1C и снижению уровней ЛПНП и общего холестерина [72]. У пациентов с индексом массы тела более 25 введение пробиотиков нескольких видов Streptococcus, Bifidobacterium и Lactobacillus привело к снижению веса и значительному увеличению количества Lactobacillus plantarum в микробиоте кишечника [73]. Мета-анализ пациентов с предгипертензией и гипертонией, получавших пробиотическое ферментированное молоко с различными штаммами Lactobacillus, был связан со значительным снижением систолического и диастолического артериального давления [74]. Исследование пробиотических добавок с несколькими штаммами Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus обнаружило значительные изменения в микробиоте кишечника после лечения пробиотиками, а именно общее увеличение общих уровней аэробов и анаэробов, Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus. Также наблюдалось снижение количества бактерий Bacteroides, Coliforms и E. coli [75].
Также было обнаружено, что добавление различных комбинаций пребиотиков и синбиотиков улучшает физиологические и биохимические маркеры диабета, гиперлипидемии, ожирения и гипертонии. Используемые добавки включают олигофруктозу, фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, инулин, Bifidobacterium и Lactobacillus [76]. Информация о точных микробных изменениях после лечения отсутствует, что требует дальнейших исследований в этой области.
Пробиотики и пребиотики также используются для лечения ВЗК, включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Исследования пребиотиков с использованием фруктоолигосахаридов и галактоолигосахаридов у пациентов с БК показали значительное увеличение популяций Bifidobacterium, видов, связанных со здоровьем [77]. Синбиотическая комбинация микробов и субстратов, включая Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus, инулин и олигофруктозу, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) привела к улучшению симптомов СРК и увеличению присутствия Bifidobacterium animalis и Lactobacillus acidophilus в кале через неделю после лечения [78].
Множественные аутоиммунные и воспалительные заболевания связаны с микробным дисбиозом кишечника, включая системную красную волчанку (СКВ), рассеянный склероз (РС) и ревматоидный артрит (РА), при которых терапевтическое использование пробиотиков и пребиотиков потенциально может быть полезным. Было обнаружено, что лечение РА пробиотиками с помощью нескольких видов Lactobacillus и лечение СКВ с помощью Bifidobacterium и Lactobacillus оказались эффективными в уменьшении воспалительных медиаторов и симптомов в их соответствующих болезненных состояниях [79,80]. Лечение РС пробиотическими добавками Lactobacillus привело к микробному сдвигу, уменьшив популяции РС-ассоциированных Anaeroplasma, Rikenellaceae и Clostridium [81]. Добавление пробиотиков с множеством видов Bifidobacterium, Streptococcus и Lactobacillus привело к увеличению количества Bifidobacterium и Lactobacillus в кишечнике и вызвало противовоспалительный периферический иммунный ответ у пациентов с РС [82].
Потенциальное снижение риска колоректального рака (CRC) после приема синбиотиков было предложено в исследовании инулина, обогащенного олигофруктозой, Lactobacillus и Bifidobacterium, в котором (в исследовании) несколько биомаркеров CRC, включая онкомаркеры CEA и CA19-9, улучшились и были произведены значительные изменения фекальной флоры, включая увеличение популяции Bifidobacterium и Lactobacillus и снижение Clostridium perfringens [83,84]. Кроме того, было показано, что лечение CRC добавлением фруктанов инулинового типа ингибирует рост и индуцирует апоптоз в опухолевых клетках толстой кишки [85]. На рисунке 2 обобщено использование пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков в качестве терапевтических стратегий для обращения вспять микробного дисбиоза.
Рисунок 2. Использование пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков в качестве терапевтических стратегий для обращения вспять микробного дисбиоза. Было показано, что многочисленные виды бактерий и пищевые субстраты терапевтически изменяют состав микробиоты и облегчают симптомы и биомаркеры системных заболеваний.
11. Таргетная терапия дисбактериоза при системных заболеваниях.
Концепция точного редактирования микробиот включает в себя нацеливание на определенные дисбиотические организмы для подавления их патогенности при незначительном влиянии на микробиом в целом. Эта модель использовалась на грызунах для облегчения воспалительных заболеваний, таких как инфекционный колит [86]. Хорошо задокументировано, что чрезмерный рост Enterobacteriaceae является обычным явлением при колите, и это может вносить значительный вклад в состояние болезни [87]. Была обнаружена сильная связь с путём кофактора молибдоптерина (MoCo) и быстрой пролиферацией ассоциированных с колитом Enterobacteriaceae, что позволяет предположить, что этот путь значительно увеличивает приспособленность этих организмов к воспалительной среде. Более того, было показано, что среды, обогащенные вольфрамом, ингибируют этот путь MoCo, конкурируя за активный сайт кофактора молибдоптерина [88]. Эта теория была проверена на мышах, пораженных колитом, путем введения вольфрамата [86], что вызвало значительный микробный сдвиг от дисбиотического профиля к более нормализованному состоянию. Кроме того, наблюдалось значительное снижение маркеров воспаления, присутствующих у мышей, получавших эту терапию, без заметного влияния на микробный состав в невоспалительных состояниях. Следует отметить, что также как хозяин, другие микробные таксоны были избавлены от каких-либо негативных последствий.
Материнские диеты с высоким содержанием жиров в сочетании с ожирением также были связаны с поведенческими и психическими расстройствами, такими как тяжелое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и расстройство аутистического спектра (РАС) [89]. Примечательно, что характерный микробный дисбиоз кишечника наблюдается как у матери, так и у потомства лиц с вышеупомянутыми заболеваниями при вовлечении ожирения [90]. В одном эксперименте две группы мышей-самок получали либо диету с высоким содержанием жиров, либо обычную диету, а затем их разводили [91]. По сравнению с потомством мышей на обычной диете, потомство мышей на диете с высоким содержанием жиров демонстрировало социальный дефицит, проявляя антисоциальное поведение и ограниченное взаимодействие с другими мышами. Образцы кала этих мышей по сравнению с контролем показали заметное снижение микробного разнообразия в кишечнике и девятикратное сокращение Lactobacillus reuteri, важного продуцента окситоцина. Тестирование окситоцин‐иммунореактивных нейронов выявило снижение их уровня у потомства мышей, получавших высокожирную диету. Однако реинтродукция L. reuteri этим потомкам устранила социальный дефицит и восстановила уровни окситоцин‐иммунореактивных нейронов. Интересно, что совместное содержание контрольного потомства с потомками мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, улучшило у первого социальный дефицит и восстановило микробиомы до уровня, более близкого к контрольному. Таблица 4 описывает результаты нескольких отчетов, в которых исследуется таргетная терапия дисбактериоза при системных заболеваниях.
Таблица 4. Таргетная терапия дисбактериоза при системных заболеваниях.
12. Таргетная терапия дисбактериоза при заболеваниях полости рта.
Симбиотическое разнообразие флоры полости рта необходимо для здоровья полости рта; таким образом, использование антибиотиков широкого спектра действия, которые могут изменить всю микробную флору, должно перейти к более индивидуализированному и целенаправленному подходу. Таким образом, можно использовать конкретные терапевтические методы для определения этиологии дисбактериоза, что потребует понимания и классификации людей на основе биомаркеров и микробной экологии. Один из методов предлагает классифицировать людей по категориальным оральным экотипам [92]. Когда образцы слюны были взяты у субъектов и проанализированы, было обнаружено, что предрасположенность к развитию кариеса характеризовалась повышенным уровнем продуктов распада липидов, пониженным pH слюны и низким микробным разнообразием слюны с преобладанием сахаролитических микробов. И наоборот, люди с повышенным pH слюны, пониженной активностью лизоцима и преобладанием протеолитических микроорганизмов были предрасположены к заболеваниям пародонта и воспалению десен [93].
Противомикробные жидкости для полоскания рта широкого спектра действия, такие как хлоргексидин, часто используются для борьбы с дисбактериозом. Однако новый декапептид под названием KSL продемонстрировал желаемое воздействие на окружающую среду полости рта [99]. При посеве с S. mutans KSL проявлял значительные антимикробные эффекты, а также подавлял образование биопленок. Пептид также обладал противогрибковыми свойствами против Candida albicans.
Таблица 5. Таргетная терапия дисбактериоза при заболеваниях полости рта.