off label препараты что это
Не по инструкции: Как регулируется применение препаратов офф-лейбл
В июне ГосДума планирует рассмотреть законопроект, который позволит врачам назначать детям с онкологическими и гематологическими заболеваниями лекарственные препараты off-label.
Эта тема давно и широко обсуждается. Так, в декабре 2020 г. в Совете Федерации прошло заседание Экспертного совета по здравоохранению на тему применения ЛП «офф-лейбл». Тогда же несколько благотворительных организаций направили Министру здравоохранения открытое письмо о необходимости включения в стандарты медицинской помощи ЛП off-label.
Ответом на поднятую проблему и стал внесенный в ГосДуму законопроект.
Не по инструкции: что такое off-label?
В 1997 г. FDA дала следующее определение off-label — «это применение по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции». А в 2016 г. определение появилось и в пространстве Евразийского экономического союза. Правилами надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС, утвержденным Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87, установлено, что «вне инструкции» (off-label) представляет собой намеренное применение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению».
Дети off-label
Большинство off-label назначений приходится на сферу педиатрии. Причем такая ситуация характерна не только для России, но и для Европейского союза.
В докладе «Исследование применения ЛП off-label в Европейском союзе», отмечается, что в педиатрии в условиях стационара доля назначений off-label находится в диапазоне от 13 до 69%, а в амбулатории — от 2 до 100%. В статьях российских педиатров также встречаются подобные данные [2].
Заместитель министра здравоохранения Глаголев С.В. на заседании экспертного совета назвал такие цифры применения off-label: 20% в общем объеме назначений ЛП и более 70% в педиатрии.
Основная причина отсутствия у многих препаратов показаний к применению у детей – недостаток клинических исследований. Большинство клинических исследований проводится на взрослой популяции и переносить такие результаты на детей фармацевтические компании не могут.
Как сейчас назначается препарат off-label
В настоящее время дети могут получить препарат off-label. Но для этого требуется решение врачебной комиссии.
Согласно ч. 1 ст. 37 Закона «Об основах охраны здоровья в РФ» № 323-ФЗ медицинская помощь организуется и оказывается «с учетом стандартов медицинской помощи». Частью 14 ст. 37 № 323-ФЗ предусмотрено, что «стандарт медицинской помощи… включает в себя усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения … зарегистрированных на территории РФ лекарственных препаратов… в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата».
Клинические же рекомендации могут включать off-label препараты. Так, в Требованиях к структуре КР, утв. приказом Минздрава РФ от 28 февраля 2019 г. № 103н указано, что: «… перед наименованием лекарственного препарата ставится знак «#», а также указываются сведения… с указанием ссылок на клинические исследования… либо ссылок на соответствующие источники литературы в случае, если тезис-рекомендация относится к лекарственному препарату…, используемому не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата».
Однако в настоящее время КР не могут быть основой для назначения ЛП, врач обязан руководствоваться стандартом.
Согласно части 15 ст. 37 № 323-ФЗ «назначение и применение лекарственных препаратов, …, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии». Это подтверждает и Порядок назначения ЛП, утв. Приказом Минздрава РФ от 14 января 2019 г. № 4н.
Таким образом, при назначении препарата off-label врач должен получить решение врачебной комиссии.
Непростые сложности
Неясное регулирование
У профессионального сообщества нет единства по вопросу назначения off-label. Например, высказывается мнение, что даже врачебная комиссия не уполномочена принимать решение о назначении ЛП не в соответствии с инструкцией. Это мнение основывается на том, что процитированные выше нормы прямо не предусматривают возможность назначить ЛП off-label.
При этом суды признают незаконными действия по отказу в предоставлении пациенту препаратов, не входящих в стандарт оказания медицинской помощи, или off-label, назначенных врачебной комиссией. Такая практика сложилась и на уровне судов общей юрисдикции [3], и на уровне Верховного суда РФ [4]. Но дискуссии продолжаются.
Проблемы врачебных комиссий
Назначение ЛП через врачебную комиссию – долгое и не всегда эффективное решение для пациента.
В докладе Росздравнадзора за 2020 год отмечается, что по результатам проверок выявлено более 80 случаев нерассмотрения врачебной комиссией вопросов назначения ЛП при наличии медицинских показаний.
Единственный путь доступа к ЛП для маленького пациента – врачебная комиссия – оборачивается потерей драгоценного времени.
Какие проблемы решает законопроект?
Прежде всего безопасность
Достаточно ли проработаны такие предложения? Ведь назначение детям препаратов off-label сопряжено с риском возникновения серьезных нежелательных реакций. Так, в статье «Исследование безопасности применения ЛП у детей» сделан вывод, что более высокому риску развития осложнений лекарственной терапии подвержены именно дети.
Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) сформулирована Надлежащая практика использования лекарств не по прямому назначению (Good Off-Label Use Practices (GOLUP)).
В декларации установлены критерии использования лекарств off-label:
1) наличие медицинской необходимости, основанной на полученных данных при осмотре и обследовании пациента;
2) отсутствие лицензированных альтернатив терапии, приемлемых для пациента;
3) обзор и критическая оценка имеющихся научных данных по определенному ЛП, что необходимо для принятия решения о непрямом использовании препарата в конкретном случае;
4) пациентам (или их законным представителям) должна быть предоставлена полная информация о назначенной терапии;
5) фиксация результатов применения в определенных документах, что важно для прогноза неблагоприятных событий, которые возникают при применении лекарств не по назначению.
Законопроект в целом учитывает эти критерии.
Но законодателю также имело бы смысл не ограничиваться онкологическими и гематологическими заболеваниями и детьми, а действовать более системно – предусмотреть возможность назначения off-label пациентам и с другими жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, тогда, когда есть медицинская необходимость. С таким предложением недавно выступили 32 общественные и пациентские организации, направив президенту и правительству РФ открытое письмо.
[1] Классификация на основе выступления замминистра здравоохранения Глаголева С.В.
[2] Например, в статье «Исследование безопасности применения ЛП у детей», в обзоре «Проблема off label: опыт РДКБ».
[3] Напр., в решениях Свердловского районного суда г. Иркутска (Иркутская область) от 23 января 2020 г. по делу № 2-1/2020, Приокского районного суда г. Нижний Новгород (Нижегородская область) от 18 февраля 2020 г. по делу № 2-2642/2019 прямо говорится о препаратах off-label
[4] Напр., Определение ВС РФ от 2 декабря 2019 г. № 11-КГ19-24, Определение от 29 мая 2018 г. № 11-КГ18-8.
Off-label: просто о главном
В связи с участившимся упоминанием в СМИ термина «off-label use» будет не лишним вспомнить и разобраться, что он означает, где границы дозволенного в рекомендации лекарственных препаратов без показаний и как ситуацию трактует российское законодательство.
Что означает термин «off-label use»?
В переводе с английского — это использование лекарственного препарата «вне инструкции». То есть применение с медицинской целью не соответствует утвержденной государственными регулирующими органами инструкции по медицинскому применению.
Термин означает использование не по утвержденному показанию?
Не только. Термин имеет более широкое значение — применение по показанию, в лекарственной форме, дозе или схеме применения, в популяции пациентов, сведения о которых не содержит утвержденная инструкция по медицинскому применению препарата с актуальными на сегодняшний момент времени изменениями.
Например, в инструкции указан возраст «детям с 15 лет», при этом по рекомендации врача или провизора препарат приобретают для лечения ребенка более младшего возраста. Или рекомендации по приему антибиотика курсом в 5 дней вместо утвержденных и указанных в инструкции 3 дней. Или рекомендации по приему антигистаминных препаратов при бронхите. Или применение препарата для лечения ОРВИ, разрешенного только для его профилактики.
Почему это может быть опасно?
Это прежде всего опасно для самого пациента. Почему? Каждый лекарственный препарат перед одобрением его использования государственными регулирующими органами должен пройти определенные этапы — доклинические и клинические исследования I—III фазы. В ходе процедур оценивается как безопасность, так и эффективность применения препарата при данном заболевании (с указанием его формы или тяжести течения) именно у этой возрастной группы пациентов при введении в определенных схемах и дозах, из которых потом выбираются наиболее эффективные и безопасные. Это то, что касается оригинальных препаратов. Дженерики лишь повторяют их.
Важно понимать: для того, чтобы препарат был одобрен для медицинского применения, компания предоставляет большой объем информации, включая клинические данные о том, что он является эффективным и безопасным при его использовании по назначению. А это значит, что польза от применения препарата по показанию превышает потенциальные риски.
Кроме того, отсутствие показания в инструкции также может означать, что оно было отклонено (не одобрено) регулятором. А значит, риски превышают пользу от его применения.
Чем это грозит пациенту?
Нельзя ответить однозначно на этот вопрос. Как нельзя знать со 100%-ной уверенностью исходы клинического исследования по его завершению. Понятно, что off-label use серьезно повышает риски развития нежелательных побочных реакций, включая серьезные. Ведь в этой ситуации препарат «попадает в неисследованное поле».
Особое место занимает применение в педиатрии препаратов, разрешенных только во взрослой практике. Ребенок — это не маленький взрослый. Учитывая анатомические и физиологические возрастные особенности, нельзя рассчитать детскую дозу прямым пересчетом на килограмм массы тела, исходя из взрослой. Это может резко повысить риск развития токсического действия препарата.
Другой яркий пример — применение off-label ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего препарата при ОРВИ у детей младше 15 лет. Это может привести к развитию угрожающего жизни синдрома Рея, при котором наблюдается токсическое поражение головного мозга и печени.
Каковы правовые аспекты этого явления? Предусмотрена ли в российском законодательстве ответственность фармацевта и провизора за рекомендацию препарата off-label? Об этом рассказывает директор юридической компании «Юнико-94», канд. юрид. наук Марат Милушин.
— Как трактует российское законодательство термин «off-label use»?
— Действующее российское законодательство «Об охране здоровья населения» и «Об обращении лекарственных средств» не оперирует понятием «off-label use» или его аналогом на русском языке.
Отметим, что согласно ч. 1 ст. 37 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 03.07.2016) медицинская помощь организуется и оказывается в соответствии с порядками оказания медпомощи, обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями, а также на основе стандартов медпомощи, за исключением медпомощи, оказываемой в рамках клинической апробации.
При этом утвержденные Минздравом России обязательных для исполнения Порядки оказания медицинской помощи… не содержат запрета на применение лекарственных препаратов способами и в случаях, не предусмотренных инструкцией производителя по применению. В то же время во всех утвержденных Минздравом России Стандартах медицинской помощи… имеется примечание о том, что лекарственные препараты для медицинского применения, зарегистрированные на территории Российской Федерации, назначаются в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для медицинского применения и фармакотерапевтической группой по анатомотерапевтическо-химической классификации, рекомендованной ВОЗ, а также с учетом способа введения и применения лекарственного препарата.
Однако указанная выше норма закона не требует строгого применения Стандартов медицинской помощи, а указывает лишь на то, что медпомощь оказывается на основе стандартов. Утвержденные же Минздравом России обязательные для исполнения «Порядки оказания медицинской помощи…» не содержат указаний на обязательность строгого применения Стандартов медицинской помощи…
Таким образом, в явном виде четкий запрет на применение лекарственных препаратов способами и в случаях, не предусмотренными инструкцией производителя по применению (off-label use или off-label), действующим законодательством не установлен.
— Предусмотрена ли в российском законодательстве ответственность фармацевта/провизора за рекомендацию препарата off-label? Зависит ли ответственность аптечных работников от того, какого рода рекомендации были сделаны: по незарегистрированным показаниям, изменена возрастная группа, режим дозирования или популяция пациентов (например, препарат рекомендован детям)?
— Действующее законодательство об обращении лекарственных средств в явном виде не предусматривает ответственности фармработника за указанные в тексте вопроса рекомендации.
Отметим также, что, как правило, за редчайшим исключением фармработники дают рекомендации покупателям устно, что практически исключает возможность доказывания пострадавшими от неправильной рекомендации покупателями лекарственного препарата факта получения такой рекомендации от фармработника.
Обязанности фармацевтических работников определены в ч. 3 ст. 73 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 3.07.2016). В соответствии с данной нормой закона фармацевтические работники обязаны:
Согласно ч. 3 ст. 69 Федерального закона РФ № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» (в ред. от 3.07.2016) возмещение вреда, причиненного здоровью граждан вследствие применения лекарственных препаратов, осуществляется в соответствии с законодательством Российской Федерации.
Гражданско-правовая ответственность за причинение вреда здоровью предусмотрена нормами гл. 59 Гражданского кодекса РФ.
Частью 2 ст. 118 Уголовного кодекса РФ за причинение тяжкого вреда здоровью по неосторожности, совершенное вследствие ненадлежащего исполнения лицом своих профессиональных обязанностей, предусмотрено наказание в виде ограничения свободы на срок до четырех лет, либо принудительных работ на срок до одного года с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет или без такового, либо лишение свободы на срок до одного года с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет или без такового.
Таким образом, гражданско-правовая или уголовная ответственность фармацевтического работника в указанных в тексте вопроса случаях может наступить только при причинении вреда здоровью неправильным применением лекарственного препарата по рекомендации фармработника. При этом подлежит доказательству как сам факт наличия такого рода рекомендации, так и прямая связь между такой рекомендацией и причинением вреда здоровью гражданина.
Применения препаратов off-label в клинической практике: существующие ограничения и пути решения с позиции регулирования
Эксперты ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества» приняли участие во II Съезде детских врачей Московской области, на котором, в частности, обсуждались вопросы применения препаратов off-label в педиатрии. Юлия Ледовских, руководитель отдела методического обеспечения стандартизации рассказала о существующих нормативных ограничениях применения препаратов off-label и возможных путях решения проблемы.
Применение лекарственных препаратов вне инструкции (off-label) является крайне актуальным вопросом клинической практики врачей всех специальностей, но особенно остро данный вопрос стоит в педиатрической практике. В России частота применения препаратов off-label крайне высока при лечении детей с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, муковисцидозом; по данным ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», 70% случаев применения препаратов off-label приходится на отделение реанимации и интенсивной терапии, 90% – на отделение кардиологии.
“Off-label” может быть квалифицирован широкий перечень назначений:
Практика применения off-label: нормативное регулирование. Правовая коллизия
С 2019 г. идет процесс стандартизации подходов к организации, оказанию и финансированию медицинской помощи. Ключевую роль в этом процессе занимают клинические рекомендации, которые являются основным документом, на который должен опираться врач при оказании медицинской помощи. Стандарты медицинской помощи создаются на основе клинических рекомендаций и используются для расчета финансовой потребности на оказание медицинской помощи.
В отличие от стран ЕС, где законодательно разрешено применение препаратов off-label, в России в рамках действующего в настоящий момент законодательства, применение таких препаратов не урегулировано.
Предлагаемая методика включения в клинические рекомендации и стандарты медицинской помощи:
В 2021 г. более 2 млрд. рублей заложено на оплату молекулярно-генетических тестов для онкологических заболеваний в рамках базовой программы ОМС, однако в большинстве регионов данные исследования не смогут быть реализованы в полном объеме
«Требования к методологии выполнения и интерпретации результатов фармакоэкономических исследований будут развиваться в соответствии с направлением совершенствования системы комплексной оценки лекарственных препаратов в РФ»
Об этом заявил и.о. начальника отдела методологического обеспечения проведения комплексной оценки технологий в здравоохранении ФГБУ…
Генеральный директор ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России Виталий Омельяновский принял участие в XVIII Ассамблее «Здоровая Москва»
С 16 по 19 января в г. Москва состоялась XVIII Ассамблея «Здоровая Москва». В первый день…
Доказательная и экспериментальная терапия COVID-19
Уже почти 5 месяцев мир живет в новой реальности, обусловленной выявлением новой болезни — COVID-19. Несмотря на установленные ВОЗ (спустя почти 3 месяца от момента выявления первых случаев) 24 марта 2020г критерии определения COVID-19, неспецифичность и гетерогенность симптомов при COVID-19 затрудняют диагностику и дифференциальную диагностику; лабораторные тесты и компьютерная томография не обладают 100% диагностической точностью именно для COVID-19. В научных публикациях из разных стран мира COVID-19 представлен значительной вариабельностью течения: от ассимптомного до тяжелой полиорганной недостаточности и смерти.
Соответственно возникают вопросы. Возможно ли адекватное лечение болезни с не очень четкими критериями установления диагноза? Что считать эффективным лечением? Какое лечение необходимо- симптоматическое, направленное на уничтожение вируса в организме и то и другое? Надо ли лечить бессимптомное течение болезни? Что является доказательством эффективного лечения COVID-19? Ответов на эти вопросы пока нет.
Что считать доказательством эффективности лечения
На протяжении последних 50 лет к сильным доказательствам эффективности лечения относили (в самом общем виде) преимущества одного вида лечения над другим, полученные в крупных рандомизированных клинических исследованиях( РКИ), к слабым – данные небольших наблюдательных исследований. Преимущества и эффект оценивали по так называемым «истинным» и «суррогатным» точкам. К первичным истинным оценкам относят снижение числа смертей, снижение частоты и тяжести осложнений, к вторичным — облегчение симптомов заболевания. К суррогатным конечным точкам относят данные лабораторных и инструментальных исследований, при наличии доказательств их связи с истинными критериями. Несмотря на то, что РКИ не лишены недостатков, они считаются золотым стандартом доказательности эффективности лечения, и их обычно проводятся для испытания новых лекарственных препаратов или для лечения заболеваний(состояний) препаратами, не зарегистрированных именно для оцениваемого заболевания (то есть применение препарата Off label).
На начальном этапе лечения COVID-19 лекарственных препаратов, созданных именно для лечения данного заболевания, просто не было. И в Китае (как стране, которая первой начала лечение нового заболевания) применялись как лекарственные препараты, которые могли помочь теоретически (исходя из предположения воздействия на вирус и/или облегчения симптомов болезни), так и методы традиционной китайской медицины. Врачи и пациенты оказались в ситуации, когда на фоне критического состояния пациентов, все были готовы принять даже не слабые доказательства, которые можно получить в обсервационных или регистровых исследованиях, а гипотезы о возможном эффекте. Так, на фоне применения «терапии отчаяния» в научных журналах стали публиковаться статьи о результатах лечения. Со временем статей становится все больше и больше и далеко не все из них представляют надежную информацию. Только один пример. В марте 2020г в журнале Int J Antimicrob Agents появилась онлайн публикация[1], в которой группа французских врачей на основании результатов лечения 26 пациентов, пришла к выводу, что лечение гидроксихлорохином в сочетании с азитромицином приводит к уменьшению /исчезновению вирусной нагрузки у пациентов с COVID-19, и способствует выздоровлению. В последующем выяснилось, что 6 пациентов, которым не стало лучше, были исключены из анализа. 3 апреля журнал, в котором была опубликована статья, разместил на сайте заявление Международного Общества Антимикробной Терапии (ISAC), в котором было сказано: ISAC считает, что статья не соответствует ожидаемому стандарту. И хотя ISAC признает, что важно помогать научному сообществу и быстро публиковать новые данные, это не должно быть причиной ухудшения качества научных исследований[2]. 15 мая 2020 г глава Федерального медико-биологического агентства В.И. Скворцова сообщила на брифинге [3] о результатах лечения мефлохином более чем 420 пациентов в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава России. Применение препарата со слов В.И. Скворцовой на фоне среднетяжелого течения COVID-19 позволяет достичь стабилизации или устойчивого улучшения не менее чем в 70% случаев. Является ли такое сообщение доказательством эффективности? Конечно, нет. Во-первых, что значит улучшение? Критерии оценки состояния должны быть четко указаны при проведении исследования, нельзя в качестве доказательства просто сказать «состояние улучшилось». Во-вторых, нельзя исключить, что к этому времени состояние пациентов улучшилось бы и без лечения данным препаратом, на фоне применения симптоматической терапии другими препаратами. В третьих, для того, чтобы дать оценку эффекта от применения препарата протокол, подробная характеристика пациентов и результаты исследования должны быть доступны для широкого обсуждения. Иначе, это не доказательства, а вера в слова.
На текущий момент в мире нет доказательств эффективности применения данной группы препаратов (хлорохин, гидроксихлорохин) для лечения COVID-19, исследования продолжаются. Обзоры литературы, проведенные в апреле 2020 года, не выявили убедительных данных, указывающих на снижение летальности или уменьшение числа осложнений в результате применения гидроксихлорохина и хлорохина[4,5]. Однако РКИ еще не завершены. Возможно, препарат даст положительный эффект (пока не достаточно ясно, что считать положительным эффектом) в группе пациентов с определенными клиническими и/или демографическими характеристиками, оказавшись совершенно бесполезным или даже вредным у пациентов с другими характеристиками. FDA (США) выдало разрешение на применение препаратов в чрезвычайных ситуациях, что не означает одобрения для широкого использования в лечении COVID-19.