nat hla что это

Нейровоспалительная гипотеза шизофрении и некоторые новые терапевтические подходы

Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ

РЕЗЮМЕ: Настоящая статья представляет собой обзор данных литературы, в котором освещаются современные патогенетические представ­ления о нейровоспалительной гипотезе шизофрении, а также обсуждается взаимосвязь этой гипотезы с другими теориями развития шизоф­рении, в том числе глутаматергической. Анализируются результаты рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности противовоспалительных препаратов (миноциклин, целекоксиб, аспирин и др.) в отношении редукции психотических продуктивных симптомов и когнитивной дисфункции у больных шизофренией. Кроме того, представлены современные данные по основным функциям микроглиальных клеток как резидентных иммунокомпетентных клеток мозга.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Одной из таких альтернативных гипотез патоге­неза шизофрении, имеющих давнюю историю, яв­ляется нейровоспалительная. Ее родоначальником был Вагнер фон Яурегг (1857-1940 гг), австрийский психиатр, лауреат Нобелевской премии по физи­ологии и медицине 1927 года за разработку мето­дики малярийной терапии при лечении Dementia paralytica. Задолго до создания маляриятерапии сифилиса Вагнер фон Яурегг занимался изучением «лихорадочной» терапии при психозах, основанной на наблюдении за душевнобольными во время эпи­демий тифа. В 1887 году Вагнер фон Яурегг опубли­ковал своего рода мета-анализ, в котором сравнил наблюдения психиатров из других стран в период эпидемии тифа и отметил, что показатель заражен­ности персонала вдвое превышал таковой у душевнобольных [120]. Эти данные послужили отправной точкой для дальнейшего развития пирогенной тера­пии, при которой применялись ослабленные штам­мы тифозной сальмонеллы, малярийного плазмодия и микобактерии туберкулеза. Несмотря на отсутст­вие клинического применения пирогенной терапии в настоящее время, общие иммунологические меха­низмы этих методик представляют особый интерес, так как согласно современным представлениям все три описанных выше инфекционных агента вызывают активацию иммунного ответа I типа. А проводимые в последние годы иммунологические исследования указывают на дисбаланс между иммунным ответом I и II типов при шизофрении с гиперактивацией отве­та II типа и недостаточностью реакций I типа [80].

Проводились исследования по изучению взаимо­связи аутоиммунной и дофаминовой гипотез разви­тия шизофрении. На основании анализа накопленных данных ГИ. Коляскина с соавт. (1990) [9] выдвинули предположение о том, что аутоиммунный процесс может касаться непосредственно структур дофами­новой системы на уровне дофаминовых рецепторов с образованием антирецепторных антител со стиму­лирующим и блокирующим действием, которые мо­гут стимулировать постсинаптические дофаминовые рецепторы, приводить к значительному высвобождению дофамина из дофаминергических нейронов и способствовать накоплению дофамина [9].

Иммунологическим нарушениям отводится важ­ная роль не только в развитии и течении эндоген­ных психозов, но и в формировании резистентно­сти к фармакотерапии. Н.В. Говорин, А.Н. Ложкина (1991) [4] показали, что у больных параноидной ши­зофренией с резистентностью к психофармакоте­рапии, по сравнению с нерезистентными больными, отмечалось статистически достоверное увеличение в сыворотке крови антител к аминазину, трифтазину и галоперидолу. Подтверждением важной роли иммунологических нарушений в формировании те­рапевтической резистентности выступали и поло­жительные результаты применения иммуномодуляторов левамизола и тималина в лечении больных эндогенными психозами, резистентными к психо­фармакотерапии. При этом положительный клиниче­ский эффект был связан с нормализацией иммуно­логических параметров [3, 11, 15, 22, 23]. В работах Т.П. Ветлугиной (2008) [1] проводилась сравнитель­ная оценка влияния различных антипсихотиков на показатели крови и иммунитет. Выявленные особен­ности иммунного ответа в группах больных с разной эффективностью терапии позволили определить комплекс нейроиммунологических параметров, связанных с эффектом антипсихотической терапии, и повысить точность его прогноза [1,10].

Современные патогенетические представле­ния о нейровоспалительной гипотезе шизофрении можно условно разделить на четыре направления: взаимосвязь с инфекциями, нарушения экспрессии цитокинов, изменения соотношения лейкоцитов и генетическая предрасположенность [107].

Ряд авторов обращали внимание на взаимосвязь шизофрении с перенесенным во время беременно­сти гриппом или инфицированностью цитомегаловирусом, вирусом герпеса и токсоплазмой гонди [114, 115, 126]. Так, например, инфекционный процесс, вызываемый токсоплазмой гонди, может активиро­вать астроциты и стимулировать синтез кинуреновой кислоты, физиологического антагониста NMDA-ре­цепторов [102], что отражает возможную взаимо­связь с глутматергической гипотезой шизофрении. Интересные данные были получены и опубликованы в 2011 году M.S. Zandi и соавт. [130], описавшими блокирующие NMDA-рецепторы аутоантитела в под­группе пациентов с первым эпизодом шизофрении в острой стадии заболевания. Более того, в этом ис­следовании одному из пациентов с положительным анализом на антитела к NMDA-рецепторам после слабого и нестойкого ответа на антипсихотическую терапию была проведена процедура плазмафереза, направленная на снижение уровня антител, с после­дующим значительным клиническим улучшением в течение 3 недель и присоединением на этом фоне курсовой терапии преднизолоном. При дальнейшем 7-месячном периоде наблюдения состояние паци­ента оставалось клинически и функционально ста­бильным без сопутствующей антипсихотической терапии. Этот случай, по мнению авторов, стал первым описанным в литературе примером клинического от­вета на иммунотерапию у пациента с исключительно психиатрической патологией и выявленными анти­телами к NMDA-рецепторам.

Согласно цитокиновой гипотезе шизофрении ме­диаторы иммунной системы, особенно цитокины, также способны нарушать церебральную нейротран­смиссию [78]. Цитокины представляют собой низ­комолекулярные протеины, опосредующие реакции иммунной системы и воспалительный ответ. В ЦНС они экспрессируются нейрональными и глиальны­ми клетками и играют ключевую роль в процессах развития мозга. Влияние интерферонов и IL-6 на нейрональное развитие начинается очень рано и за­ключается в регуляции миграции и дифференцировки нейронов. В исследованиях моделирования на мышах было показано, что у животных, получавших в эмбриональном или неонатальном периоде такие специфические цитокины, как IL-1 и IL-6, по дости­жении пубертатного возраста наблюдались схожие с шизофренией аномалии поведения, некоторые из которых коррегировались антипсихотиками [121]. Вызванное инфекцией нарушение образования и соотношения цитокинов может повлиять не толь­ко на процессы нейронального развития, но также на распределение в ЦНС клеток с иммунологиче­ской функцией, их поляризацию и инициирование. Астроциты и клетки микроглии, в частности, выпол­няют несколько иммунологических функций в ЦНС, где способствуют развитию иммунного ответа I и II типов параллельно с поляризованным иммунным ответом типа I и типа II в периферической иммунной системе. При шизофрении повышена сывороточная концентрация IL-2, IL-6 и IL-8 [67, 133]. Проведен­ный в 2008 г. S. Potvin и соавторами [95] мета-ана­лиз показал, что у пациентов с шизофренией выяв­ляются последовательные изменения в характере экспрессии цитокинов, такие как повышение уровня в периферической крови антагониста рецептора ин­терлейкина-1 (IL-1RA), растворимого рецептора ин­терлейкина-2 (sIL-2R) и интерлейкина-6 (IL-6). Одна­ко авторы не подтвердили теоретических данных об обусловленном шизофренией переключении с цитокинов Т-хелперов 1 на цитокины Т-хелперы 2 [107].

Роль иммунной системы в патогенезе шизофре­нии остается довольно спорным вопросом, однако постоянно обновляющиеся данные геномных, гема­тологических, а также прижизненных нейровизуализационных и посмертных исследований все больше указывают на вовлеченность иммунной системы. Ученым удалось выявить связь между шизофренией и локусом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), который отвечает за экспрессию главного ком­плекса гистосовместимости (MHC) и генетический участок, содержащий цитокины IL-1a, IL-1 в и антаго­нист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA). У пациен­тов, страдающих шизофренией, также обнаружива­лось повышение экспрессии других иммунных генов (не цитокинов) в дорсолатеральной префронтальной коре. А недавно методом секвенирования у больных шизофренией в дорсолатеральной префронтальной коре было обнаружено повышение экспрессии иммуномодуляторных генов, специфически отвечаю­щих за интерлейкины (мРНК цитокинов). Регресси­онный анализ показал выраженную положительную взаимосвязь между плотностью микроглии и эк­спрессией мРНК интерлейкинов-1 бета, особенно четко прослеживаемую у больных шизофренией. Параллельно в этом исследовании было обнару­жено повышение плотности микроглиальных/антиген представляющих клеток, экспрессирующих ре­цепторы главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II) в белом веществе головного мозга у лиц, страдавших шизофренией [43].

Значение микроглии в развитии психопатологиче­ских процессов, в частности при шизофрении, вновь стало широко обсуждаемым в последние годы. Это связано прежде всего со значительным прогрессом в исследованиях основной функции микроглиальных клеток как резидентных иммунокомпетентных клеток мозга. На основании анализа доказательных данных Н.С. Коломеец (2009) [8] в своей работе указыва­ет на то, что клетки микроглии могут осуществлять функции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Тем самым были опровергнуты суще­ствовавшие ранее представления о мозге как орга­не с ограниченной иммунной реактивностью. Более того, оказалось, что функциональный статус микро­глиальных клеток тесно связан с состоянием пери­ферической иммунной системы [90, 116]. По мнению автора, это дает основание предположить, что реак­тивность микроглии может быть важным фактором в патогенезе шизофрении [8].

Несмотря на то, что представленность микрогли­альных клеток составляет менее 10% в общей массе клеток мозга, микроглия отличается высокой чувст­вительностью и быстрым развитием ответа при ми­нимальных патологических изменениях. Микроглия непосредственно вовлечена в развитие нейродеге­неративных процессов, продуцируя различные про­воспалительные цитокины и свободные радикалы [56, 89]. И, напротив, взаимосвязь нейрон-микро­глия определяет баланс между синаптогенезом и ги­белью нейронов в процессе развития мозга, а также при травме [52]. Длительная гиперактивация микро­глии может приводить к нейрональному апоптозу и повреждениям мозга, которые обычно наблюдают­ся при такихнейродегенеративныхзаболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [34, 88]. Нейродегенеративные процессы также были описа­ны при шизофрении [66, 94] и могут быть связаны с активацией микроглии. Антагонисты NMDA-рецеп­торов (фенциклидин, кетамин и MK-801) в экспери­ментальных исследованиях показали способность индуцировать активацию микроглии [84, 85].

Активация микроглии либо повышение плотно­сти микроглиальных клеток у больных шизофренией были показаны в посмертных исследованиях [32, 99, 105]. Значительное повышение числа микроглиаль­ных клеток в передней части поясной извилины го­ловного мозга и медиодорсальном таламусе было обнаружено у лиц, страдавших шизофренией и по­кончивших жизнь самоубийством в состоянии остро­го психоза [106]. Прижизненные исследования ак­тивности микроглии стали возможны с появлением новых маркеров для позитронно-эмиссионной томографиии (ПЭТ), представляющих собой лиганды периферических бензодиазепиновых рецепторов. С их помощью в сером веществе головного мозга больных шизофренией была обнаружена гиперак­тивация микроглии, схожая с таковой при нейродегенеративной деменции [33, 36]. Кроме того, эти исследования показали, что при шизофрении ми­кроглия остается в активированном состоянии на протяжении 5 лет после манифестации заболевания [33, 77].

В своей работе Н.С. Коломеец (2009) [8] проана­лизировала данные, касающиеся факторов, вызыва­ющих активацию микроглии при шизофрении, и от­метила, что они могут быть связаны как с иммунными процессами (собственно патогенные молекулы и ве­щества, секретируемые активированными иммуно­компетентными клетками), так и иметь собственно нейрональное происхождение, включая ослабле­ние супрессорного контроля со стороны послед­них [86] и нарушения обмена глутамата [51, 125]. Автор также отмечает важность микроглиальной чувствительности, которая модулирует активность глутаматергической нейропередачи, что особенно интересно в свете новой глутаматергической гипоте­зы шизофрении [48]. Эта чувствительность обуслов­лена тем, что микроглия экспрессирует практически все известные рецепторы глутамата, его переносчи­ки, а также ферменты глутамат-глутаминового цикла [87, 119, 123]. Более того, непосредственная стиму­ляция микроглии глутаматом или антагонистами глу­таматных рецепторов в исследованиях на культуре клеток приводит к структурным изменениям в клетке [40, 125]. «Нейронопатические» эффекты микроглии в условиях патологии могут также опосредовать­ся их прямым влиянием на глутаматные рецепторы [134], поскольку эти клетки наряду с астроцитами служат основным поставщиком глицина и D-серина, являющихся мощными эндогенными коагонистами NMDA-рецепторов [53]. В этой связи также пред­ставляет интерес потенциальная эффективность при шизофрении (преимущественно в отношении нега­тивной симптоматики и когнитивных нарушений) помаглюметада метионила, агониста метоботропных глутаматных рецепторов 2 и 3 типов [18, 93], бло­катора глицинового транспортера 1 типа сакрозина [62] и агонистов глициновых рецепторов (глицин, D-серин, циклосерин) [47, 49, 55, 57]. При шизоф­рении обнаружено также повышение экспрессии серинрацемазы (фермента синтеза D-серина) в мозге [104] и не исключена возможность «токсического» влияния локально гиперактивированной микро­глии на прилежащие клетки мозга за счет экспрес­сии потенциальных нейротоксинов (фактор некроза опухолей-а, циклооксигеназа-2, различные произ­водные активного кислорода) [8, 98, 104].

Еще в 1973 году H. MacDonald и соавт. [69] в сво­ей работе отмечали противовоспалительный эффект миноциклина, отличавшийся от его антимикробного действия. А в конце 90-х годов J. Yrianheikki и соавт. [128, 129] на основании проведенных ими исследо­ваний по моделированию ишемического поврежде­ния мозга впервые представили доказательства того, что миноциклин способен оказывать ингибирующий эффект на активацию микроглии. При применении миноциклина наблюдалось снижение экспрессии ряда веществ, связанных с активацией микроглии, таких как каспаза-1 (интерлейкин-1Ь-превращающий фермент) и индуцибельной NO-синтетазы [112]. Тем не менее, эти исследования не позволяли дифференцировать прямой ингибирующий эффект миноциклина от его косвенного влияния на активи­рованную микроглию за счет уменьшения нейроде­генеративных процессов и, как следствие, снижения микроглиальной активности. Прямой ингибирующий эффект миноциклина на пролиферацию и активацию микроглии был доказан группой ученых в исследова­нии на культуре микроглиальных клеток [70]. Кроме того, в аналогичном исследовании миноциклин снижал опосредованную активированной микроглией эксайтотоксичность глутамата [113].

Среди других свойств миноциклина интересны­ми представляются его способность к упреждению апоптоза, снижению продукции свободных радика­лов, ингибированию матриксных металлопротеиназ (MMP), а также влияние на лейкоцитарную функцию. Ряд исследователей установили, что миноциклин уменьшает апоптоз нейронов и олигодендроцитов при воздействии различных повреждающих фак­торов [108], а также сокращает некроз клеток [31]. Все больше данных указывают на реализацию антиапоптозного действия за счет ряда процессов, раз­вивающихся на митохондриальном уровне. Миноци­клин стабилизирует митохондриальные мембраны, а также снижает их проницаемость, ограничивая поступление цитохрома С в цитозоль [135], который является потенциальным триггером для активации каспазы и индукции апоптоза. Кроме того, в иссле­дованиях по клеточному моделированию болезни Гентингтона миноциклин проявил свое ингибирую­щее действие на выработку проапоптозного белка t-Bid [45].

Как уже отмечалось выше, миноциклин снижает образование оксида азота за счет своего действия на NO-синтетазу. Он также мешает высвобождению из различных клеток, в том числе и из лейкоцитов, кислородных радикалов [26].

Таким образом, терапевтический эффект мино­циклина при психоневрологических заболеваниях, по-видимому, не связан напрямую с его собственно антимикробным действием, которое представляется посредственным. Кроме того, производные миноциклина, лишенные антимикробной активности, сохра­няют свою эффективность в отношении описанных выше патологических процессов в ЦНС [76, 113].

Первые опубликованные данные по успешному применению миноциклина при шизофрении поя­вились в 2007 году, когда T. Miyaoka и соавт. описа­ли 2 клинических случая положительного эффекта терапии миноциклином, назначенного пациентам с обострением шизофрении с преобладанием ката­тонической симптоматики в связи с развитием у них сопутствующей соматической патологии. По дости­жению ремиссии пациенты продолжали получать миноциклин исключительно в качестве поддержи­вающей фармакотерапии при отсутствии у них со­матических показаний к его назначению (6 недель в первом случае и 7,5 недель во втором). Последую­щий период наблюдения составил два года в первом случае и один год во втором, на протяжении которых сохранялась стойкая ремиссия [74].

В этом ключе интересными представляются дан­ные нескольких клинических исследований по оцен­ке эффективности миноциклина в качестве аугментирующей терапии у пациентов с шизофренией.

На основании полученных экспериментальных данных, а также результатов нескольких доклинических исследований, продемонстрировавших протективные свойства ингибиторов ЦОГ-2 в отношении глутамат-опосредованной нейротоксичности [73, 79, 80, 110, 122], было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности терапии целекоксибом в сочетании с рисперидоном либо оланзапином у больных с не­прерывнотекущей формой шизофрении. Однако, полученные в этом исследовании данные не пока­зали какого-либо положительного эффекта комби­нированной терапии с целекоксибом ни на один из оцениваемых (психопатологическая симптоматика, функционирование, экстрапирамидные побочные эффекты) параметров [100].

В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 60 стационарных боль­ных с обострением хронической шизофрении были рандомизированы в 2 группы: рисперидон 6 мг/сут в сочетании с целекоксибом 400 мг/сут либо риспе­ридон 6 мг/сут с плацебо. в группе комбинированной терапии отмечалось более значимая редукция пози­тивных и общих психопатологических симптомов, а также общего балла шкалы PANSS, но в отношении негативной симптоматики различий между группами не наблюдалось [25].

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис­следовании 49 пациентов с первым эпизодом шизоф­рении получали амисульприд в дозе 200-1000 мг/сут в комбинации либо с целекоксибом 400 мг/сут, либо с плацебо. В группе пациентов, получавших ами­сульприд в сочетании с целекоксибом, наблюдалась значимая редукция негативной (р = 0,03) и общей психопатологической симптоматики (р=0,05), а так­же суммарного балла шкалы PANSS (р = 0,02). Кроме того, результаты оценки по шкале CGI в случае ком­бинированной терапии также были значительно луч­ше (р

Neuroinflammatory hypothesis of schizophrenia and new therapeutical approaches

Kostyukova A.B., Mosolov S.N.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: This paper reviews the current state of knowledge about the neuroinflammatory schizophrenia hypothesis and a possible link to another pathogenetic theories, e.g. glutamatergic. Results of multiple randomized clinical trials conducted to examine the efficacy of the anti-inflammatory agents (minocycline, celecoxib, aspirin, etc) in positive and negative schizophrenia symptoms are analyzed. Moreover, this paper highlights an actual scientific data on the microglial cells as the resident immune competent cells of the brain.

KEY WORDS: chizophrenia, inflammation, cytokines, neuroimmunology, microglia, minocycline, celecoxib, aspirin.

Источник

Современная концепция наследуемости витилиго

Витилиго – одно из первых заболеваний кожи, описанное в «Трактате о цвете кожи человека» французским хирургом Клодом-Николя Ле Кат (1765 г.). Несмотря на столь давнее знакомство медицинского сообщества с данным дерматозом, причины и механизмы его развития остаются недостаточно изученными.

Генетическое подтверждение аутоиммунной теории развития

Одной из основных теорий развития витилиго является генетическая обусловленность. Впервые о наследовании витилиго было сообщено в 1950 г.: G. Stüttgen и H. Teindel одновременно описали случаи развития заболевания у нескольких близких родственников в нескольких семьях [1, 2]. В частности, G. Stüttgen отметил, что помимо витилиго несколько членов наблюдаемых семей страдали аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Он также предположил, что наследование витилиго может зависеть как от доминантных, так и от рецессивных факторов.

Термин «аутоиммунный» применительно к витилиго впервые употребил R. de Mowbray (1965 г.) [3] в сообщении о пациенте, страдающем данным заболеванием, а также пернициозной анемией, аутоиммунной патологией щитовидной железы и сахарным диабетом 1-го типа.

В середине 1960-х гг. появились новые методы изучения генетической основы витилиго и выявления генов, обусловливающих его развитие.

На сегодняшний день с помощью метода полигеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association studies, GWA study – GWAS), позволяющего установить связь между геномными вариантами и фенотипическими признаками, определено 54 локуса генов, ответственных за развитие витилиго. В данном случае речь идет о методе поиска связи между однонуклеотидными полиморфизмами и заболеваниями человека.

В ходе таких исследований помимо генетических факторов риска развития витилиго были определены биологические основы восприимчивости к болезни. Это в свою очередь позволило начать разработку новых методов лечения.

Установлено, что большинство выделенных локусов генов являются регулярными [4]. Так, варианты с наибольшим общим влиянием на риск развития витилиго в масштабах всего генома находятся на хромосоме 6, в областях основного комплекса гистосовместимости I и II классов [5, 6]. Около 85% идентифицированных генов кодируют белки, участвующие в иммунных реакциях и апоптозе [7].

Кроме того, в ходе независимых генетических исследований других аутоиммунных заболеваний было идентифицировано около половины генов, которые эпидемиологически связаны с витилиго, что также поддерживает концепцию общей аутоиммунной предрасположенности к развитию данного гипомеланоза [8].

Необходимо отметить, что при применении разных аналитических подходов для оценки риска развития витилиго вследствие генетической изменчивости (наследуемости) учитывалось, что другим фактором может быть воздействие окружающей среды. Большинство аналитических подходов основаны на оценке наличия заболевания у членов семьи больного либо в парах близнецов. Эти данные сравнивали с генетическими маркерами, полученными от субъектов без витилиго [9]. Количество таких субъектов варьировалось от сотен тысяч до нескольких миллионов. Такой анализ позволяет получить реальные величины наследуемости конкретного заболевания. Установлено, что в европейской популяции общая наследуемость витилиго достигает практически 40% [10], среди близнецов – 75–84% [7], в зависимости от типа изучаемых родов. В других популяциях встречаемость данного дерматоза среди близнецов колебалась от 50 до 80% [10, 11].

Полученные результаты свидетельствуют, что различие по заболеваемости в разных популяциях невелико. Однако она выше среди близнецов. Аналогичный показатель для других заболеваний с полигенным наследованием в данной когорте составляет 30–50% [12].

Таким образом, в европейской популяции риск развития витилиго в 80% случаев связан с генетическими факторами. Остальные 20% случаев наследуемости, а также 23% общего риска развития витилиго приходятся на редкие варианты (частота минорных аллелей от 0,01 до 0,0001).

Согласно результатам последних исследований, общие генетические варианты (частота обнаружения аллелей риска – более 0,01) составляют около 71% общей наследуемости витилиго и около 53% общего риска развития витилиго, причем значительная доля приходится на 50 общегеномных значимых локусов, идентифицированных с помощью GWAS [6].

Полученные данные позволяют предположить, что генетическая архитектура витилиго может быть менее полигенной, чем у других генетически сложных заболеваний.

Оценка риска полигенного наследования витилиго имеет высокую прогностическую ценность. Относительный риск (ОР) составил 8,79, что существенно выше, чем при оценке полигенного риска других генетически сложных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца (ОР – 4,83), сахарный диабет 2-го типа (ОР – 3,30), воспалительные заболевания кишечника (ОР – 3,87), рак молочной железы (ОР – 3,36) [13].

Крупномасштабные эпидемиологические исследования наследуемости показали, что подавляющее большинство (91%) клинических случаев являются симплексными, то есть когда близкие родственники, страдающие витилиго, неизвестны, около 9% – мультиплексными семейными кластерами, когда известно несколько близких родственников с данной патологией [14]. Полигенный риск витилиго у пробандов таких мультиплексных семейств значительно выше, чем в симплексных случаях. Кроме того, в мультиплексных семьях общий полигенный риск развития заболевания наиболее часто передается от родственников с визуально неизмененной кожей, без явных признаков депигментирующего заболевания.

Таким образом, полигенное наследование витилиго выявляется как в симплексных, так и в мультиплексных случаях, с участием одних и тех же локусов генов, которые были обнаружены с помощью GWAS преимущественно в симплексных случаях. Подавляющее большинство мультиплексных семейств несут и передают большое количество общих аллелей предрасположенности к заболеванию, но с относительно низким процентом случаев его клинического проявления.

Витилиго считается заболеванием молодых, так как его дебют приходится преимущественно на возраст моложе 20 лет. Однако эпидемиологический анализ, проведенный в европейской популяции, свидетельствует о бимодальном распределении дебюта витилиго [6], так же как при некоторых других аутоиммунных заболеваниях, например при сахарном диабете 1-го типа и ревматоидном артрите.

Согласно результатам эпидемиологического исследования возраста начала витилиго у европейцев, в последнее время наблюдается значимая тенденция к увеличению такового [15]. Ретроспективно были проанализированы данные 4406 больных с 1951 по 2013 г. Средний возраст дебюта за указанный период повысился в два раза. Изменение было наиболее выраженным с 1973 и 2000 г. Так, до 1970 г. начало заболевания приходилось на возраст 14,6 ± 9,4 года. С 1973 г. возраст дебюта витилиго увеличивался примерно на четыре месяца в год и стабилизировался только в 2004 г. Таковой составлял 30,2 ± 17,3 года. Аналогичная ситуация прослеживалась как в Европе, так и в Северной Америке. Поскольку генетика не изменилась, возрастной сдвиг дебюта заболевания свидетельствовал о том, что с 1973 и 2000 г. либо уменьшилось воздействие триггерных факторов, либо изменилась биологическая реакция на них. Наиболее очевидной причиной, по мнению авторов исследования, является увеличивающаяся из года в год частота применения солнцезащитных средств.

Последние данные указывают на то, что средний возраст дебюта витилиго составляет 25,9 ± 16,6 года и, по-видимому, включает две пересекающиеся возрастные группы: ранняя группа (около 38% случаев) – средний возраст начала заболевания 10,3 ± 5,6 года, поздняя группа (примерно 62% случаев) – 34,0 ± 14,5 года [6]. Отдельные генетические анализы в данных группах показали, что известные локусы, определенные с помощью GWAS, вносят одинаковый вклад в развитие заболевания. Тем не менее стратифицированный анализ, проведенный в ранней группе, позволил выявить новую, очень сильную специфическую ассоциацию с необычным инсерционно-делеционным полиморфизмом в области II класса MHC на хромосоме 6, так называемый гаплотип МНС enhancer. Гаплотип, который содержит два варианта MHC enhancer, специфически связан с очень высоким риском развития витилиго (ОР – 8,1) и ранним началом заболевания, преимущественно в возрасте от пяти до девяти лет.

Функциональные исследования доказали, что гаплотип раннего витилиго высокого риска ассоциируется с повышенной экспрессией как мРНК HLA-DQB1, так и общего белка HLA-DQ на моноцитах и дендритных клетках в периферической крови. Повышенная экспрессия HLA II класса может способствовать презентации триггерных антигенов на поверхности этих антигенпрезентирующих клеток, увеличивая вероятность аутореактивной активации Т-клеток.

Расширенный гаплотип MHC enhancer с высоким риском раннего развития также несет классические аллели HLA: HLA-DRB1*13:01, HLA-DRB3*01:01, HLA-DQA1*01:03, HLA-DQB1*06:03. Генетический анализ свидетельствует, что сами по себе данные классические аллели HLA не обусловливают риск развития витилиго. Скорее всего, они являются некодирующей вариацией enhancer, которая и предрасполагает к возникновению витилиго. Это согласуется с повышенной экспрессией гена HLA-DQB1 при раннем дебюте заболевания. Тем не менее распространенность других ассоциированных аутоиммунных заболеваний в ранней группе была ниже, чем в поздней группе, – 17,0 против 22,4% случаев.

При этом HLA-DRB1*13:01, который находится на гаплотипе MHC II класса, ассоциированном с очень высоким риском развития раннего витилиго, был связан с очень низким риском развития системной красной волчанки, ревматоидного артрита и сахарного диабета 1-го типа. Таким образом, рассматриваемый гаплотип может одновременно создавать высочайший риск для развития витилиго с ранним началом и обеспечивать относительную защиту от возникновения других аутоиммунных заболеваний, которые часто эпидемиологически связаны с данным гипомеланозом.

Как было указано выше, в 80% случаев развитие витилиго обусловлено генетически. В 20% случаев оно является следствием воздействия негенетических факторов, среди которых наиболее распространенным и доказанным является феномен Кебнера. Предполагают, что повреждение кожи, возможно осложненное субклинической инфекцией, играет ключевую роль в инициации витилиго. Однако до сих пор неизвестно, индукция витилиго способна включать только один триггер или несколько. В последнем случае кумулятивный эффект с течением времени может привести к потере толерантности к аутоантигенам меланоцитов.

Обсуждение представленных данных

За последние пять лет достигнут значительный прогресс в понимании биологических основ витилиго. Это позволило с достаточной точностью оценить относительное влияние генов и факторов окружающей среды на риск развития заболевания. Генетический риск развития заболевания как на фоне общих, так и на фоне редких вариантов наследования, по-видимому, является аддитивным и полигенным по своей природе, и риск от 50 общих вариантов, идентифицированных с помощью GWAS, может быть объединен в группу полигенного риска, которая в некоторой степени уже может предсказать возможность развития витилиго у конкретного индивида. Прогностическая эффективность оценки полигенного риска витилиго, несомненно, требует дальнейшей разработки и может существенно повыситься с открытием и включением в анализ дополнительных вариантов риска.

До настоящего времени не были точно определены генетически обусловленные подгруппы витилиго, которые имеют разную базовую полигенную патобиологию. Возможность правильно распределять конкретные клинические случаи витилиго в генетически определенные полигенные подгруппы способна улучшить определение специфичных для подгрупп показателей полигенного риска, которые включают локусы, соответствующие каждой подгруппе.

Все локусы генов, ответственные за развитие витилиго, были выявлены путем сравнения биологического материала, полученного от больных европейцев, с контрольными образцами, взятыми у лиц с визуально неизмененной кожей либо у ближайших родственников больных без признаков данной патологии. Таким образом, все эти локусы ассоциированы со статусом «случай против контроля» или, для гаплотипа MHC высокого риска, с ранним началом витилиго. Однако до сих пор неизвестно, влияет ли какой-либо из этих локусов или все они на клиническое течение витилиго и прогноз заболевания.

Важно отметить, что оценка полигенного риска развития витилиго, основанная на результатах генетических исследований суперпопуляции европеоидной расы, может быть неприменима к другим суперпопуляциям, в которых могут преобладать иные этиологически значимые локусы и аллели.

В настоящее время витилиго расценивается как заболевание с полигенным наследованием множественных аллелей риска, которые, однако, вызывают относительно небольшие клинические проявления. Поэтому рассматривать только вариант полигенного наследования не представляется верным. Редкие случаи развития витилиго могут быть результатом передачи только одного или нескольких редких локусов, которые еще не были обнаружены, как это имеет место при редких менделевских множественных аутоиммунных синдромах, к которым иногда относят витилиго. Соответственно геномный анализ мультиплексных семейств больных витилиго, которые передают низкий полигенный риск развития заболевания посредством известных локусов, может позволить обнаружить редкие либо частные варианты, которые имеют чрезвычайно высокий генетический риск. И наоборот, некоторые мультиплексные семьи с низким полигенным риском могут подвергаться воздействию необычного либо чрезвычайно сильного внешнего фактора. В любом случае исследование причин возникновения семейных кластеров с явно низким полигенным риском развития витилиго представляется многообещающим для установления новых генетических и негенетических причин развития заболевания.

На сегодняшний день получено недостаточно данных о факторах экологического риска или триггерах витилиго. Прежде всего это связано с трудностями в реализации надежных методов их выявления, регистрации и отслеживания. В то же время тенденция к повышению возраста дебюта витилиго при неизменности генетических триггеров свидетельствует о значимом влиянии потенциальных экологических триггеров.

Учитывая, что наследуемость витилиго довольно высока, риск витилиго в основном полигенный (54 локуса, выявленные с помощью GWAS), оценка полигенного риска, аддитивно сочетающая эти локусы, достаточно точна, данное заболевание можно считать идеальной моделью для проверки общих гипотез генетической архитектуры и наследования сложных заболеваний.

Оценка полигенного риска развития витилиго была использована для изучения природы наследования сложных заболеваний в мультиплексных семьях по сравнению с симплексными случаями. В обоих отмечен полигенный риск из одних и тех же локусов.

Таким образом, витилиго можно рассматривать как модель для исследования генетической архитектуры ряда болезней, а также для прогностических аспектов персонализированной медицины.

Источник