Фиасп инсулин или новорапид что лучше
Клинический опыт применения аналога инсулина ультракороткого действия аспарт (НовоРапид®) – препарата для всех возрастов и периодов жизни
В настоящее время инсулинотерапия – безальтернативный метод лечения сахарного диабета (СД) 1 типа и широко распространенный метод терапии пациентов с СД 2 типа. Значительный рост числа больных СД за последние 10–15 лет привел к тому, что вопросы инсулинотерапии приобретают важное значение в клинической практике не только эндокринологов, но и врачей общей практики, педиатров, акушеров-гинекологов, кардиологов и хирургов.
Целью создания инсулиновых аналогов было уменьшение побочных эффектов инсулинотерапии, улучшение качества гликемического контроля, а также обеспечение более комфортных условий лечения для пациентов. Одним из самых часто используемых сегодня прандиальных аналогов инсулина является аналог ультракороткого действия аспарт, зарегистрированный в России под коммерческим названием НовоРапид®.
Фармакокинетика инсулина НовоРапид®
Инсулин НовоРапид® – это аналог человеческого инсулина, полученный с помощью рекомбинантной ДНК-технологии путем замены аминокислоты пролин на аспарагиновую кислоту в позиции В28. На рисунке 1 представлена структура молекулы инсулина аспарт. Замена всего одной аминокислоты позволила сохранить структуру молекулы нативного человеческого инсулина на 98%, что практически не изменило антигенные свойства молекулы и способность связываться с инсулиновым рецептором и рецептором инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), но существенно изменило фармакокинетические свойства молекулы.
Транспортная форма гексамеров молекул инсулина стала быстрее диссоциировать на мономеры, а значит, быстрее всасываться из подкожно-жировой клетчатки и достигать максимальной концентрации в плазме крови по сравнению с человеческим инсулином. Для данной молекулы характерна более быстрая элиминация из организма по сравнению с человеческим инсулином (ЧИ) (табл. 1).
Быстрое нарастание концентрации и активности аналога инсулина максимально близко имитирует фармакокинетические свойства эндогенного инсулина. Пик наивысшей активности этого аналога инсулина совпадает с пиком постпрандиальной глюкозы. Все это позволяет делать инъекцию препарата за 0–5 минут перед едой или даже сразу после еды, исчезает необходимость в тридцатиминутном интервале между инъекцией инсулина и приемом пищи.
А более активная элиминация инсулинового аналога аспарт в сравнении с человеческим растворимым инсулином позволяет пациенту отказаться от дополнительных приемов пищи. Это свойство инсулинового аналога НовоРапид® предоставляет пациенту большую свободу в диете и образе жизни (рис. 2). Как следствие – значительное снижение риска гипогликемий в сравнении с ЧИ короткого действия, при этом более значительное снижение постпрандиальной гликемии.
Важным аспектом безопасности инсулиновых аналогов является аффинность к рецептору инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), к инсулиновому рецептору, а также скорость диссоциации с инсулиновым рецептором. При сравнении с человеческим инсулином инсулин аспарт имеет более быструю диссоциацию с инсулиновым рецептором и меньшее сродство к рецептору ИФР-1, а значит, меньший митогенный потенциал, что определяет его абсолютную молекулярную безопасность (табл. 2) [1].
Применение инсулинового аналога НовоРапид® при СД 1 типа
Госзаказчикам предложили разграничить закупки инсулина аспарт и нового препарата Novo Nordisk с тем же МНН
Долгое время Novo Nordisk в одиночку обеспечивал российский рынок инсулином аспарт ультракороткого действия (в России – ТН НовоРапид). Но патент на инсулин аспарт истек, и с 2017 года аналоги НовоРапиду готовили отечественные производители.
В декабре 2020 года свой инсулин аспарт зарегистрировали «Герофарм» (ТН РинФаст) Петра Родионова и «Завод Медсинтез» (Росинсулин Аспарт Р) Александра Петрова. «Герофарм» уже согласовал цену на свой препарат, и она на 6,4% ниже зарегистрированной стоимости упаковки НовоРапида (около 1,5 тысячи рублей за пять шприц-ручек). Правило «Третий лишний» в отношении инсулина аспарт, тем не менее, неприменимо: Novo Nordisk производит НовоРапид в России на своем заводе в Калужской области до готовой формы и имеет сертификат СТ-1.
В 2019 году Novo Nordisk зарегистрировал в России инсулин аспарт сверхбыстрого действия Фиасп. Быстродействие Фиаспу обеспечивает, в частности, никотинамид – витамин В3. «В отличие от инсулина аспарта НовоРапид (без никотинамида), Фиасп появляется в кровотоке в два раза быстрее, начинает на пять минут раньше и обеспечивает сахароснижающий эффект на 74% больше в первые 30 минут после введения», – говорится в письме, направленном компанией региональным чиновникам и внештатным специалистам 18 декабря 2020 года. Фиасп можно вводить и за две минуты до начала приема пищи, что призвано облегчить диабетикам выбор времени приема пищи. Патенты на Фиасп действуют в разных странах до 2030 года.
Но поскольку никотинамид – вспомогательное, а не действующее вещество, МНН Фиаспа и НовоРапида никак не различается, а значит, при закупке инсулина аспарт может быть поставлен как НовоРапид, так и Фиасп. Предельная зарегистрированная цена на Фиасп полностью соответствует цене на НовоРапид.
Заказчики вправе указывать наименование закупаемого препарата вместе со вспомогательными веществами, напоминает в письме Novo Nordisk, ссылаясь на постановление правительства №1380 от 15 ноября 2017 года. Согласно документу, вспомогательные вещества могут прописываться в объекте закупки, если в документации обоснована необходимость их указания, а также если обозначены показатели, позволяющие определить соответствие закупаемых лекарств особым характеристикам. В клинических рекомендациях по лечению сахарного диабета первого и второго типа инсулин аспарт (+никотинамид+аргинин) прописан именно как инсулин сверхбыстрого действия, обособленно от инсулинов ультракороткого действия (инсулин аспарт, инсулин лизпро).
Письмо, указывающее на референтный статус Фиаспа, направлял заинтересованным лицам в феврале 2020 года НМИЦ эндокринологии. «Считаем необходимым дифференцировать закупки препаратов Фиасп и НовоРапид», – указывала в обращении замдиректора НМИЦ Марина Шестакова.
Некоторые заказчики в 2020 году прописывали никотинамид в описании характеристик объекта закупки. За этим, однако, последовали жалобы в ФАС. Заявителем по решениям, доступным в базе данных антимонопольной службы, выступило ООО «Тантум фарм», зарегистрированное в 2019 году в Санкт-Петербурге. Компания, сейчас принадлежащая Наталье Богдановой, была основана Данилой Петровичем Родионовым.
Известны на сегодняшний момент три решения, вынесенные Тульским, Рязанским и Новосибирским управлениями ФАС России: две жалобы «Тантум Фарм» признаны необоснованными, одна – частично обоснованной. Организаторы торгов на закупку препарата по МНН инсулина аспарт во всех случаях в «иных характеристиках» закупаемого товара указывали содержание никотинамида. Заказчики обосновывали добавление этой характеристики необходимостью достижения у пациентов более раннего сахароснижающего эффекта и указывали на различия в фармакодинамике и фармакокинетике инсулина аспарт и инсулина аспарт с никотинамидом.
Доводы подателя жалобы состояли в том, что вспомогательные вещества, в том числе витамины, не могут рассматриваться в качестве функциональных характеристик препарата и определять его эффективность. На это заказчик возразил, что в ГРЛС есть препараты, в которых никотинамид указан в составе как действующее вещество в комбинации с другими. На аргумент «Тантум Фарм» о том, что указание в характеристиках предмета закупки никотинамида ограничивает число участников торгов, потому что под описание подходит только Фиасп от Novo Nordisk, представители заказчика ответили, что на момент рассмотрения жалоб инсулин аспарт как с никотинамидом, так и без был зарегистрирован только у датской фармкомпании, к тому же участвовать в торгах с Фиаспом может любой поставщик. Тем более что предельная цена у Фиаспа и НовоРапида идентична, их нет в перечне взаимозаменяемых лекарств Минздрава, значит, взаимозаменяемыми они не признаны, заключили в службе.
В результате только Новосибирское УФАС признало жалобу частично обоснованной из-за того, что «Новосибоблфарм» в заказе не прописал обоснование закупки инсулина аспарт с никотинамидом, сославшись лишь на рекомендации главного специалиста-эндокринолога областного Минздрава. Службу удовлетворили представленные позже разъяснения заказчика, поэтому предписание решено не выдавать, а закупку не отменять.
Другой иностранный производитель инсулинов из «большой тройки» – компания Sanofi – после истечения патента на инсулин гларгин (ТН Лантус) вывела на рынок Туджео – тот же инсулин гларгин, но в большей концентрации (300 ЕД/мл вместо 100 ЕД/мл). Туджео также имеет статус референтного и патент, Туджео и Лантус не являются взаимозаменяемыми, что дает возможность госзаказчикам указывать в характеристиках инсулина гларгин необходимую концентрацию.
Патент на Туджео стал предметом до сих пор неразрешенного спора с «Герофармом» в Палате по патентным спорам и суде по интеллектуальным правам. А в ноябре 2020 года ФАС России направила своим региональным управлениям разъяснения, указав, что при формировании конкурсной документации на инсулин гларгин в концентрации 300 ЕД/мл целесообразно указывать возможность его поставки в дозировке 100 ЕД/мл из-за схожего терапевтического эффекта. После резонанса со стороны профессионального сообщества разъяснения были отозваны.
Недостатки самого быстрого инсулина Fiasp®
Ранее мы рассказывали о сверхбыстром инсулине Fiasp®, который появился в Европе в 2017 году. Летом 2019 в диабетическом сообществе разгорелся нешуточный спор насчет рисков использования этого инсулина.
Как оказалось, сверхбыстрый инсулин Fiasp® от Novo Nordisk может быть проблемным, в основном для людей, использующих инсулиновые помпы. Проблемы включают раздражение кожи или воспаление тканей в месте инъекции или инфузии, развитие резистентности, с практически нулевой эффективностью, болевые ощущения в месте введения препарата. Fiasp® продается по цене 685,77 долларов США за 5 ручек Flextouch (3 мл) по 100 штук / мл.
Многие люди посчитали, что быстрое действие не стоит всех этих сложностей. Некоторые вообще сдались и вернулись к своему обычному быстродействующему аналогу.
Сверхбыстрый инсулин Fiasp® и инсулиновая помпа?
Fiasp® одобрен для подкожных или внутривенных инъекций, хотя имеется мало данных относительно его клинического применения в инсулиновых помпах. Это отличается от известных быстродействующих аналогов инсулина Humalog® (лизпро), NovoLog® (аспарт) и Apidra® (глулизин), которые использовались в помпах на протяжении десятилетий.
В качества болюса перечисленные аналоги чаще всего необходимо вводить за 10-20 минут до еды. Они обеспечивают полное покрытие углеводов.Проблемы с этими инсулинами могут возникать при неправильном подходе со смешанной едой (много белка и жира) или если инъекцию делают во время еды или даже после нее. Т.е. вопрос не в самих инсулинах, а в том как вы подходите к вопросу терапии, делаете ли перерывы, ведете дневник корректировок, чтобы правильно выставлять режим подачи
Что нашло оригинальное исследование с инсулиновой помпой?
В исследовании 2017 года 37 взрослых (≥18) были случайным образом разделены на2 группы. ⅔ использовали сверхбыстрый аспарт, а ⅓ обычный аспарт. Испытание длилось 6 недель. Инсулин использовался с помпой.
Участники меняли место установки инфузионного набора каждые 72 (± 4) часа. Если были какие-либо подозрения на окклюзию или закупорку, утечку, необъяснимую гипергликемию, реакцию на месте инфузии или другую техническую причину, участникам нужно было сообщить об этом и изменить место установки.
В целом, было зафиксировано 21 преждевременная замена инфузионного набора, о которых сообщили 11 (44%) субъектов в группе с более быстрым аспартом, и четыре преждевременных замены, о которых сообщили два (16,7%) субъекта в группе обычного аспарта. В группе с более быстрым аспартом шесть замен были вызваны необъяснимой гипергликемией: только у одного уровень глюкозы в крови превышал 16,6 ммоль/л.
Это исследование показало, что в течение 6 недель лечения «не наблюдалось микроскопически подтвержденных окклюзий при инфузии для более быстрого аспартата или аспартата инсулина, указывающего на сходную совместимость» для терапии инсулиновой помпой. Авторы пришли к выводу, что «более быстрый аспарт продемонстрировал незначительную тенденцию к улучшению гликемического контроля без каких-либо новых проблем безопасности».
Что люди говорят о Fiasp® люди, которые его использовали?
Комментарии из Интернета за последние 12 месяцев включают в себя:
Что говорят эксперты?
В одном из обзоров было установлено, что Novo Nordisk поможет пациентам, изучив «более мягкие» клинические показатели, такие как ранние изменения набора инфузий и частоту необъяснимой гипергликемии. С другой стороны, результаты исследования не предполагают каких-либо фундаментальных проблем безопасности, которые могут снизить энтузиазм в отношении дальнейшего изучения Fiasp® в помпах.
Какие важные исследования на очереди?
В настоящее время следующие исследования продолжаются или готовятся к запуску:
На сегодняшний день ни одно из современных исследований не исследует необъяснимую потребность в более частом изменении места установки инфузионного набора, а также необъяснимую гипергликемию или раздражение кожи. Ново Нордиск в настоящее время ожидает разрешения на использование Fiasp® в качестве нового инсулина во время еды для детей и подростков с диабетом 1 типа.
Аналоги инсулина в клинической практике
Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким. Ф. Крейер Одним из самых древних, с позиции четких описаний симптомов, заболеваний является сахарный диабет (СД).
Если бы не разрушительные последствия гипогликемии,
лечение сахарного диабета было бы очень легким.
Ф. Крейер
Одним из самых древних, с позиции четких описаний симптомов, заболеваний является сахарный диабет (СД). Еще Гиппократ обращал внимание на сладкую мочу у молодых людей, резко худеющих, много пьющих и выделяющих жидкость и быстро погибающих по непонятным причинам. На протяжении многих столетий врачи только констатировали наличие данного заболевания, но помочь больному не могли. В 1921 г. доктора Ф. Бантинг и Г. Бест первыми получили экстракт из поджелудочной железы собак, который устранил гипергликемию и глюкозурию у таких пациентов. Через год были приготовлены первые коммерческие препараты инсулина. Но по-настоящему эра фармакологической «гонки» за лучший препарат инсулина началась только в 1953 г., когда Сангером была расшифрована химическая структура инсулина. За эти десятилетия фармакологический рынок инсулинов значительно изменился — от бычьих-свиных через генно-инженерные, к аналоговым инсулинам. О них и пойдет речь в данной статье.
СД является одним из самых распространенных среди эндокринопатий заболеваний. Основными задачами в лечении данной патологии являются поддержание нормального уровня гликемии и предотвращение возникновения и развития поздних осложнений, а также предупреждение гипогликемии.
В основе патогенеза данного заболевания лежат два эндокринных дефекта: нарушение продукции инсулина и периферическая резистентность к действию инсулина. Именно инсулинорезистентностью обусловлена избыточная печеночная продукция глюкозы, проявляющаяся, в частности, утренней гипергликемией. Создание и внедрение новых форм инсулина, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, представляют собой один из способов добиться лучшего контроля гликемии и предупредить развитие гипогликемических состояний. Разработанная ранее схема интенсивной инсулинотерапии с использованием инсулинов длительного и средней продолжительности действия позволяет достичь относительной нормогликемии, но в то же время увеличивает риск развития гипогликемии как в дневное, так и в ночное время. Для инсулинов длительного и средней продолжительности действия характерна максимальная концентрация через 5–7 ч с момента введения, что повышает риск развития гипогликемии в ночные часы. Точность дозировок НПХ инсулина сильно варьирует из-за неадекватного ресуспендирования.
Действие человеческого инсулина короткого действия характеризуется медленным началом и большей продолжительностью по сравнению с эндогенным инсулином. Введение обоих препаратов (базис-болюсная терапия) сопровождается значительными колебаниями постпрандиальной гликемии и гликемии в ночное время. При создании аналогов инсулинов основной задачей было достижение максимальной приближенности по времени и интенсивности действия к эндогенному инсулину.
СД 2 типа — прогрессирующее заболевание. Фаза гиперсекреции инсулина сменяется фазой «истощения», в этот период возникает дефицит инсулина и пациент начинает нуждаться в инсулинотерапии.
Немало исследований посвящено изучению влияния гликемии на формирование поздних осложнений СД. В последнее время все больше внимания уделяется исследованию именно постпрандиальной гликемии. Многолетнее комплексное исследование NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) в США показывает, что даже при удовлетворительной компенсации СД, по данным гликозилированного гемоглобина (НbА1с), часто встречается гипергликемия после еды. Европейское эпидемиологическое исследование DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) показало, что постпрандиальная гипергликемия более тесно коррелирует с увеличением общей смертности, чем тощаковая гипергликемия. Многочисленными исследованиями доказан возрастающий риск острых сосудистых нарушений на фоне постпрандиальной гипергликемии: значительно возрастает риск развития инфаркта миокарда и инсульта, которые обусловливают примерно 70% смертельных исходов у лиц, страдающих СД 2 типа.
Гипогликемия одно из самых распространенных и тяжелых осложнений лечения СД. По последним данным, гипогликемия соответствует уровню глюкозы в плазме венозной крови в пределах от 3,5 до 2,8 ммоль/л, при этом значимостью клинических проявлений гипогликемии, таких как выраженное потоотделение, тремор рук, головокружение, сильное чувство голода, нарушения эмоционального состояния, диабетологи пренебрегают.
Причинами возникновения данного состояния могут служить следующие факторы:
Современная наука достигла таких высот, что вчерашняя «мечта» — получение генно-инженерного человеческого инсулина и его широкое использование поставила перед разработчиками новую цель: получить инсулин с параметрами, превосходящими некоторые показатели человеческого инсулина. Ограничениями в применении человеческого инсулина короткого действия являются: медленное начало воздействия (пациент вынужден вводить его за 30–40 мин до еды), продолжительное действие, иногда до 12 ч (повышенный риск поздней гипогликемии). В начале 1980-х годов стала актуальной разработка аналогов инсулина, лишенных указанных выше недостатков. В отношении инсулинов короткого действия был максимально сокращен период полувыведения, что приблизило их к фармакодинамике нативного инсулина, инактивация которого происходит через 4–5 мин после поступления в портальную систему. Беспиковые аналоги инсулина способны постепенно и равномерно всасываться из подкожного депо и не вызывают ночных гипогликемий. Наиболее прогрессивные открытия последних лет: переход от кислых растворов инсулина к нейтральным, получение человеческих инсулинов с помощью ДНК-рекомбинантной технологии, создание аналогов человеческого инсулина, обладающих качественно новыми фармакологическими свойствами.
Аналоги модифицируют время действия человеческого инсулина для обеспечения физиологического подхода в инсулинотерапии и более удобны в использовании для пациента. Они дают возможность достичь баланса между достижением целевой гликемии и минимизацией риска гипогликемий.
Современные аналоги инсулина по длительности действия делятся на ультракороткие и пролонгированные. Имеются также комбинированные препараты аналогов, где представлена смесь ультракороткого и пролонгированного инсулина в фиксированном соотношении. К первым относятся: хумалог, ново- рапид пенфилл и апидра. К пролонгированным относятся лантус и левемир пенфилл. Комбинированные препараты — пенфилл, хумалог микс 25.
Инсулин лизпро (хумалог). В структуре хумалога изменена позиция лизина и пролина в 28-м и 29-м положении В-цепи соответственно, что сопровождается значительно более слабой спонтанной межмолекулярной ассоциацией, чем у растворимого человеческого инсулина. В силу этого хумалог намного быстрее всасывается из мест подкожных инъекций.
Изучение концентраций инсулина при введении человеческого короткого инсулина и хумалога здоровым добровольцам показало, что при назначении препаратов в одинаковой дозе и в одно и то же время достигается пиковая концентрация хумалога быстрее и при этом оказывается в 2 раза выше по сравнению с человеческим инсулином. Кроме того, препарат быстрее элиминируется и через 4 ч концентрация хумалога возвращается к исходным значениям, в то время как концентрация простого человеческого инсулина сохраняется в пределах 6 ч.
При сравнении аналога инсулина лизпро и инсулина короткого действия было отмечено, что хумалог значительно сильнее подавляет продукцию глюкозы печенью (рис. 1).
Это больше соответствует физиологическому раннему пику секреции инсулина. Таким образом, хумалог вызывает более выраженное снижение риска развития стойкой постпрандиальной гипергликемии.
Еще одно преимущество инсулина лизпро над простым человеческим инсулином короткого действия, по существу делающим действие инсулина более предсказуемым, а следовательно, облегчающим процесс адаптации дозы к пищевой нагрузке, — это отсутствие изменения длительности действия препарата в зависимости от увеличения дозы. Хорошо известно, что при применении простых человеческих инсулинов длительность их действия может увеличиваться от дозы, отсюда и средняя продолжительность действия — 6–8 ч, а иногда и до 12 ч (рис. 2). Проведенное исследование показало, что при увеличении дозы инсулина лизпро длительность действия его практически не изменяется и составляет максимум 5 ч, тогда как время действия простого инсулина сильно увеличивается при более высоких дозах. Таким образом, повышение дозы инсулина лизпро не повышает риска развития поздних гипогликемий.
Инсулин аспарт (новорапид пенфилл). Новорапид был получен путем замены пролина в 28-м положении В-цепи на аспарагин, что также способствовало ускорению диссоциации гексамеров инсулина на мономеры, быстрому их всасыванию из подкожно-жировой клетчатки.
Этот препарат инсулина более адекватно имитирует нормальный инсулиновый ответ на прием пищи. Присущий ему короткий период активности обусловливает слабый эффект между приемами пищи, что позволяет добиться более полного контроля гликемии после еды.
Результаты сравнительного действия базально-болюсной терапии аналогами инсулина (инсулина детемира и инсулина аспарта) с традиционными человеческими инсулинами (НПХ-инсулин и человеческим инсулином короткого действия) продемонстрировали значительное повышение качества контроля постпрандиальной гликемии (рис. 3).
Данное исследование продемонстрировало, что комбинированная терапия инсулинами детемир и аспарт позволяет практически полностью нормализовать суточный профиль гормона, улучшить показатель гликозилированного гемоглобина, существенно снизить риск развития гипогликемии, отмечено значительное уменьшение количества пиков и амплитуды колебания концентрации глюкозы крови. Средняя масса тела пациентов, находившихся на базально-болюсной терапии аналогами инсулина (детемир и аспарт), характеризовалась достоверно меньшим приростом за время динамического наблюдения.
Инсулин глулизин (апидра). Апидра представляет собой аналог человеческого инсулина ультракороткого действия, в котором в 3-м положении В-цепи аспарагин заменен на лизин, а в 29-м положении В-цепи лизин заменен на глутамин. По фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также по своей биодоступности инсулин глулизин соответствует хумалогу, а по митогенной и метаболической активности не отличается от простого человеческого инсулина, что позволяет безопасно и длительно его использовать.
В обычном режиме апидру необходимо использовать в сочетании с инсулином длительного действия или аналогом базального инсулина. Aпидра характеризуется более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем обычный человеческий инсулин (регуляр), и позволяет пациентам с СД проявлять большую гибкость при применении инсулина во время приема пищи, нежели обычный инсулин регуляр. Препарат начинает действовать непосредственно после введения. При этом уровень глюкозы начинает снижаться через 10–20 мин после подкожного введения препарата. Для предотвращения гипогликемических состояний у пожилых людей рекомендуется вводить препарат сразу после приема пищи или непосредственно во время еды.
Короткое время действия препарата (3 ч) позволяет избежать эффекта «наложения»; таким образом предотвращается развитие гипогликемических состояний. Препарат может применяться у лиц с избыточной массой тела, так как его применение не сопровождается дальнейшей прибавкой в весе. Препарат характеризуется более быстрым наступлением пика действия по сравнению с инсулином регуляр и даже с инсулином лизпро.
Апидра обеспечивает большую гибкость в применении у тех пациентов, у которых индекс массы тела варьирует от показателей избыточного веса до выраженного ожирения. Висцеральное ожирение может влиять на скорость всасывания инсулина, делая прандиальный гликемический контроль затруднительным.
Инсулин детемир (левемир пенфилл). Левемир пенфилл является аналогом человеческого инсулина средней продолжительности действия, не имеет пиков действия и обеспечивает базальный гликемический контроль в течение 24 ч при двукратном введении. После подкожного введения детемир формирует ди-гексамеры, которые посредством С14-цепи жирной кислоты связываются с сывороточным альбумином уже в интерстициальной жидкости. После переноса через капиллярную стенку препарат повторно связывается с альбумином в циркулирующей крови. Поскольку биологически активной является только свободная фракция детемира, то связывание ее с альбумином и последующая медленная диссоциация обеспечивают пролонгированное и беспиковое действие. Левемир пенфилл характеризуется плавным действием и обеспечивает потребность больного в базальном инсулине. Он не требует встряхивания непосредственно перед введением [14, 20].
Инсулин гларгин (лантус). Препарат ультрадлинного действия — лантус — был получен путем замены аспарагина в 21-м положении А-цепи на глицин, кроме этого были добавлены две молекулы аргинина в С-конец В-цепи в положении 31 и 32. Данные изменения привели к смещению изоэлектрической точки молекулы с рН 5,4 до 6,7, следовательно уменьшилась растворимость препарата при физиологических значениях нейтральной среды подкожной клетчатки. Таким образом, лантус полностью растворим в слабокислой среде, но плохо растворим в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. После введения лантус вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров инсулина гларгина и их диссоциация с образованием димеров и мономеров инсулина. Это обеспечивает постепенный выход гормона в кровь и его циркуляцию в кровеносном русле в течение 24 ч, что позволяет вводить его 1 раз в сутки. Добавление небольшого количества цинка обеспечивает кристаллизацию инсулина гларгина в подкожной клетчатке, дополнительно удлиняя время абсорбции.
Все перечисленные особенности данного аналога инсулина обусловливают его плавный «беспиковый» профиль действия. Начало действия после подкожного введения — через 1 ч, устойчивая концентрация инсулина в крови достигается через 2–4 сут после первого введения первой дозы. Независимо от времени введения лантуса (утром или вечером) и места введения (подкожная клетчатка руки, ноги или живота), средняя продолжительность действия составляет 24 ч [5], максимальная продолжительность — 29 ч. Аналог инсулина гларгин соответствует по эффективности воздействия физиологическому инсулину: стимулирует потребление глюкозы инсулинозависимыми периферическими тканями, особенно мышечной и жировой, ингибирует глюконеогенез, таким образом, снижает содержание глюкозы крови. Кроме того, инсулин гларгин, подобно эндогенному инсулину, подавляет липолиз в адипоцитах и протеолиз, усиливая синтез белка (рис. 4).
В исследованиях фармакокинетики лантуса доказано практически беспиковое распределение препарата, что позволяет максимально точно имитировать «базальную» секрецию эндогенного инсулина в течение суток, значительно снижает риск гипогликемии и вариабельность концентрации глюкозы. Сравнение фармакокинетики инсулина лантус, НПХ-инсулина и инсулина ультраленте представлено на рисунке 5.
Назначение пролонгированных аналогов инсулина оправдано как при СД 1 типа, так и при СД 2 типа. Основное отличие данных препаратов в отсутствии прироста массы тела на фоне проводимой терапии и снижении количества ночных гипогликемий. Немаловажной является необходимость введения данного аналога инсулина однократно в сутки. Было проведено немало исследований, доказывающих эффективность и безопасность данного препарата. Среди них стоит отметить LANMET по применению аналога инсулина гларгин в сочетании с метформином у пациентов, страдающих СД 2 типа и ожирением [5]. Данное исследование выявило значительное снижение ночных гипогликемий, что достоверно позволяет нормализовать уровень суточной гликемии.
Также имеется ряд работ, посвященных сочетанной терапии лантусом и пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у декомпенсированных пациентов. Авторы этих работ подтвердили сделанные прежде выводы и доказали целесообразность более раннего назначения инсулина гларгин [6, 9, 19]. Более позднее исследование ATLANTUS продемонстрировало возможность начала терапии лантусом как при лечении у врача эндокринолога, так и у врача общей практики. В Московском исследовании, проведенном под руководством М. Б. Анциферова, было показано, что интенсификация исходной терапии (ПССП, НПХ-инсулин) с добавлением лантуса позволяет улучшить контроль гликемии во всех группах [1].
Хумалог микс 25. Хумалог микс 25 — смесь, состоящая из 75% протаминизированной суспензии инсулина лизпро и 25% инсулина лизпро (хумалог). Данный аналог инсулина является препаратом с комбинированным по времени механизмом выделения. Среднюю продолжительность действия обеспечивает протаминизированная суспензия инсулина лизпро, что имитирует базальную секрецию инсулина, а 25% инсулина лизпро является компонентом с ультракоротким действием и снижает уровень гликемии после еды. Важно знать, что хумалог в смеси действует гораздо быстрее по сравнению с инсулином короткого действия, обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии [18] и, таким образом, более физиологический профиль по сравнению с инсулином короткого действия [4, 3, 10, 15, 18]. Миксты инсулинов рекомендованы для применения у пациентов, страдающих СД 2 типа. К данной группе относятся люди старшего возраста и, в большинстве своем, имеющие сниженную память. Поэтому возможность ввести инсулин непосредственно перед едой или сразу после еды крайне важна для них и значительно улучшает качество их жизни. В исследовании, проведенном у больных СД 2 типа в возрастной группе 60–80 лет с применением хумалога микс 25 в режиме введения непосредственно перед едой и после еды удалось достичь хорошей компенсации углеводного обмена при небольшом приросте веса и достаточно низкой частоте гипогликемии [7].
 |
| Рисунок 6. Сравнение эффективности хумалога микс 25 и лантуса у пациентов, получающих метформин |
Исследования, посвященные сравнению действия хумалога микс 25 и хумулина М3, показали, что аналоговый инсулин снижает колебания постпрандиальной гликемии на 40% эффективнее, чем готовая смесь человеческого инсулина [2]; кроме того, сахароснижающий эффект не зависел от времени приема пищи. Последнее было подтверждено в ходе очень интересного и оригинального исследования, проведенного с участием пациентов, соблюдавших мусульманский пост Рамадан. В период данного поста по религиозным законам пищу можно принимать только после захода солнца и до его восхода. Таким образом, пациенты имели возможность принимать еду дважды в день. Больные получали хумалог микс 25 непосредственно перед едой или хумулин М3 за 30–40 мин до еды. Суточное мониторирование уровня гликемии показало, что более низкие показатели постпрандиальной гликемии и гликемии перед вечерним введением препарата были в группе пациентов, получавших хумалог микс 25. Утренние показатели гликемии достоверно не отличались [11]. Данная работа доказывает, что лизпро, входящий в состав данного аналога, более физиологично корректирует уровень постпрандиальной гликемии. В 2004 г. было проведено 32-недельное рандомизированное открытое перекрестное исследование по сравнению действия хумалога микс 25 (вводили 2 раза в день) и аналога пролонгированного инсулина лантус (вводили 1 раз в день) на фоне приема метформина (рис. 6, 7).
Достоверных отклонений в колебании гликемии после обеда не было выявлено, но отмечалось достоверное снижение колебаний уровня гликемии после завтрака на 65% и после ужина на 70% на фоне применения хумалога микс 25. В этой же группе была выше частота легкой гипогликемии [12]. Работа по изучению сравнительных влияний данных аналогов была продолжена в исследовании, которое подтвердило снижение колебания уровня глюкозы на фоне хумалога микс 25 на 25%. Тяжелой гипогликемии не было зарегистрировано ни в одном исследовании [13].
 |
| Рисунок 7. Сравнение частоты гипогликемий при лечении хумалогом и лантусом |
Доза инсулина зависит от уровня гликемии, уровня НbА1c, массы тела. Начинать инсулинотерапию необходимо с малых доз для предотвращения гипогликемий. Согласно рекомендации Федеральной целевой программы «Сахарный диабет», 12 Ед инсулина следует вводить перед завтраком и 8 Ед — перед ужином, под контролем гликемии, при необходимости дозировка увеличивается по 2–4 Ед через 2–3 дня. Если пациент ранее получал хумулин М3, то начальная доза хумалога микс 25 будет 1 : 1. Чем больше избыточный вес у пациента, тем более выражена инсулинорезистентность и тем выше потребность в дозах инсулина. Начальная доза у таких больных составляет 0,4–0,8 Ед/кг/сут. Обычно аналог инсулина хумалог микс 25 требует, чтобы соблюдалось соотношение 50 : 50 применительно к утреннему/вечернему введению.
Литература
А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
А. Н. Оранская, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва