Что вызывает аутоиммунные заболевания
Гематолог Пироговского Центра рассказал изданию «Москвич Mag» об эффективном лечении аутоиммунных болезней
Гематолог, д.м.н., профессор Денис Федоренко рассказал изданию «Москвич Mag» об эффективном лечении аутоиммунных заболеваний. Методика такого лечения была разработана в Пироговском Центре.
Денис Анатольевич перечислил возможные причины «поломок» иммунитета, вызывающих тяжелые заболевания — ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезнь Крона или рассеянный склероз. Врач порекомендовал не преувеличивать фактор риска вакцинации и в случае, если у родственников были аутоиммунные заболевания, исключать лишь необязательные прививки. В случае вакцинации детей, уточнил он, риск для ребенка от осложнений инфекционных болезней превышает риск развития аутоиммунных заболеваний в тысячи раз.
Гематолог Денис Федоренко: «Аутоиммунный сбой могут спровоцировать вакцинации и дистресс»
Аутоиммунные заболевания поражают, как правило, людей молодого возраста, иногда всего за несколько месяцев приводя к необратимой инвалидизации. Только в Москве от различных видов заболеваний иммунной системы страдают человек. Псориаз, мешающий адаптации в социуме, неспецифический язвенный колит с постоянным кровавым поносом, грозящий слепотой и полным параличом рассеянный склероз, системная красная волчанка и ревматоидный артрит — вот неполный перечень болезней, до недавнего времени считавшихся неизлечимыми.
В большинстве случаев стандартная терапия не приводит к стойкой ремиссии заболевания и оказывает лишь временный эффект. Но не так давно ситуация изменилась — в Пироговском центре научились эффективно лечить таких больных. Денис Федоренко, специалист по болезням крови, врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии Пироговского центра, участвовавший в разработке российской методики лечения системных аутоиммунных заболеваний сверхвысокими дозами химиотерапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток, рассказал «Москвич Mag» о причинах серьезных поломок иммунной системы, о том, чем опасна скрытая анемия и как ее распознать, почему популярная диета по группам крови — очередной миф и зачем хотя бы раз в год надо сдавать анализ крови.
Отечественные терапевты всегда отправляют пациентов делать анализ крови, клинический и биохимию. О чем говорит кровь?
Кровь продуцируется в костном мозге, это красно-бурое вещество можно увидеть на срезе костей или грудины. Именно в костном мозге находятся стволовые клетки, которые производят кровь (красные кровяные тельца, или эритроциты, переносящие кислород, и кровяные пластинки — тромбоциты), то есть клетки крови, отвечающие за свертываемость. Эти же стволовые клетки продуцируют иммунную систему, которая представлена в организме лейкоцитами и лимфоцитами, стражами организма и защитниками от инфекции. Но иногда эти клетки-защитники начинают нападать на собственные ткани и органы, и могут возникнуть различные аутоиммунные процессы.
Кровь — это ткань организма, такая же, как кожа или кости, но в отличие от других тканей она жидкая. Поэтому ее состояние показывает состояние всего организма в целом.
Какие самые распространенные аутоиммунные заболевания и в чем причина их возникновения?
При таких заболеваниях иммунная система, работающая по принципу «свой—чужой», в силу не до конца изученных причин дает сбой, и часть клеток начинает атаковать собственные ткани.
Хуже всего, что аутоиммунные заболевания поражают молодых людей и почти всегда приводят к полной инвалидизации, причем зачастую достаточно быстро. Если атаке подвергаются суставы, то развивается ревматоидный артрит, если кишечник — то язвенный колит или болезнь Крона, если кожа — псориаз, если щитовидная железа — аутоиммунный тиреоидит.
Одним из самых распространенных системных аутоиммунных заболеваний нервной ткани является рассеянный склероз, при котором иммунная система атакует миелиновую оболочку нервных волокон головного и спинного мозга, нарушая передачу импульсов от головного мозга к телу, что в итоге приводит к нарушениям двигательных и чувствительных функций.
Лечится рассеянный склероз достаточно сложно и, приобретая хроническое прогрессирующее течение, приводит к необратимой инвалидизации. Классическое лечение оказывает лишь незначительный эффект в виде снижения количества обострений или некоторого замедления прогрессирования заболевания. Остановить прогрессирование рассеянного склероза с помощью стандартного лечения невозможно.
Как-то странно в ХХI веке слышать о том, что есть множество неизлечимых заболеваний, вызванных сбоем иммунной системы, когда даже большинство видов рака научились лечить и успешно.
Действительно, мы успешно лечим еще недавно считавшийся неизлечимым рак крови: лейкемии, лимфомы, всего более сотни заболеваний крови. В эпоху таргетных препаратов, точечно действующих на молекулы или определенные зоны, до 90% раков крови излечимы полностью.
И с аутоиммунными болезнями тоже есть шанс на полное излечение. В Национальном медико-хирургическом центре им. Пирогова мы разработали новый метод, который позволяет использовать сверхвысокие дозы химиотерапии (в гораздо больших дозах, чем при стандартной химиотерапии), чтобы разрушить неправильный аутоиммунный процесс, а затем с помощью стволовых клеток пациента построить новый, здоровый иммунитет. На сегодняшний день мы — мировые лидеры в этой области, успешно лечим ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезнь Крона, рассеянный склероз и подобные ему состояния.
Это длительное лечение?
В стационаре пациент находится чуть больше месяца, причем десять дней в изоляции в закрытой палате, поскольку во время смены иммунитета необходимы условия, близкие к условиям в стерильной операционной. Лечение неприятное, у людей выпадают волосы, поднимается температура, может быть диарея. Но это ничто по сравнению с неизбежной инвалидизацией.
В чем причина возникновения аутоиммунного сбоя — гены, инфекции? И как можно защитить организм от самоуничтожения?
Причины сложно выделить, можно говорить лишь о провокациях (вакцинациях, дистрессе, инфекции, травмах), которые при общей наследственной предрасположенности могут вызвать болезнь. Но это не значит, что при наличии генетического фактора в семье дети обязательно заболеют. У нас наблюдались однояйцевые близнецы: один заболел, другой нет.
Для профилактики надо вести здоровый и активный образ жизни, правильно питаться, избегать излишних инсоляций и исключить интоксикации.
Если вакцинация может стать триггером, то, может, правы родители-антипрививочники?
Вакцинацию против детских болезней делать можно и нужно, риск для ребенка от осложнений инфекционных болезней превышает риск развития аутоиммунных заболеваний в тысячи раз. Но если у всех в роду были аутоиммунные заболевания, то стоит избегать лишних необоснованных вакцинаций.
До ХХ века главным лекарством от всех болезней считалось кровопускание, которое нередко действительно помогало. Это действительно эффективно?
Этот метод восходит к Средневековью. Самой частой причиной смерти считались сердечная недостаточность или отек легких. Сердечно-сосудистые заболевания и сейчас лидируют по летальности.
При этих состояниях сердце работает слабо, возникает скопление жидкости в легких, может сформироваться отек легких. И опытным путем врачи прошлого пришли к выводу, что если выпустить кровь, то нагрузка на сердце уменьшится. Таким образом, заболевание не лечилось, но происходило симптоматическое улучшение.
Анемия — самое распространенное заболевание крови в мире. Чем опасна эта болезнь?
Анемия, или, как в народе говорят, малокровие — это состояние, для которого характерно уменьшение количества красных кровяных телец — эритроцитов — и снижение содержания гемоглобина в единице объема крови. Причин анемии порядка полусотни, но самые частые — это кровотечения, как менструальные у женщин (достаточно терять по чайной ложке крови в месяц и не восполнять ее), так и желудочно-кишечные кровотечения.
На втором месте — дефицит некоторых элементов и витаминов, таких как железо или витамин B12, фолиевая кислота. Недостаток этих веществ может возникнуть во время беременности или лактации, кроме того, к анемии могут приводить онкология и многие хронические заболевания. Существуют даже наследственные формы анемий. Хроническая анемия чаще всего связана не с кровотечениями, а с потерей железа (снижению железа в организме может способствовать вегетарианство или диета), ответственного за выработку эритроцитов. Из-за нехватки железа костный мозг начинает меньше производить эритроцитов, и образуется хроническая анемия.
Кроме анемии нередко встречается латентный дефицит железа и (или) ферритина (отражает запасы железа в организме), причем эта скрытая форма может быть и при нормальном уровне гемоглобина и эритроцитов.
Опасно это состояние тем, что латентный дефицит железа рано или поздно переходит в железодефицитную анемию, когда уровень гемоглобина становится меньше 120 г/л крови у женщин и меньше 130 г/л у мужчин.
И эту анемию уже не вылечить никакими диетами, только лекарствами. Но если вовремя выявить латентный дефицит железа, то можно предотвратить возникновение хронической железодефицитной анемии.
Какие симптомы у анемии?
Люди с анемией устают сильнее, чувствуют себя слабее, у них сонливость, слабость, одышка или чувство нехватки воздуха, бледность кожных покровов, может быть ломкость волос и ногтей, сглаженный лакированный язык без сосочков, кровотечения, сердцебиения, головокружение.
В принципе, всем необходимо хотя бы раз в год сдавать анализ крови.
В косметологии сегодня очень популярен плазмолифтинг, когда косметолог берет кровь, прогоняет ее в центрифуге, чтобы отделить плазму от красных кровяных телец, и вводит ее под кожу. Считается, что таким образом оказывается мощный регенерирующий эффект на кожу. Действительно плазма обладает настолько волшебным потенциалом?
Кровь состоит из клеток крови и плазмы, в которой содержатся белки, жидкая часть. Я незнаком с этой методикой, скорее всего, это близко к инъекциям гиалуроновой кислоты.
В медицине плазма применяется для переливания при различных угрожающих для жизни состояниях в интенсивной терапии, при ожогах, чтобы помочь остановить кровотечение. На самом деле переливают все компоненты крови: если низкий уровень гемоглобина, то эритровзвесь, если низкий уровень тромбоцитов, то тромбоконцентрат. Цельную кровь, как раньше, сейчас не переливают, переливают только недостающие компоненты.
Хотя первая группа крови подходит всем, все же рекомендуется переливать от группы в группу. Должна быть полная совместимость между донором и реципиентом.
В американский натуропат Питер Д’Адамо разработал теорию питания по группам крови: первая группа принадлежит охотникам, значит, в их рационе должно доминировать мясо, вторая — земледельцам, соответственно, им стоит быть вегетарианцами, третья несет гены скотоводов, и этим людям показаны молочные продукты, а четвертая может с осторожностью есть все. Что вы как специалист по крови думаете на этот счет?
Это неправильный подход. В гематологии точно нет такой взаимосвязи.
Посмотрите на анатомию. Растительная пища переваривается очень медленно, и кишечник, например, коровы в раз длиннее ее тела. Мясо переваривается быстро, поэтому кишка хищника всего в раза длиннее.
У человека кишечник всего в 4 раза длиннее его туловища, и у нас есть и клыки, и жевательные зубы, соответственно, физиологически человеку свойственна разнообразная пища, как растительная, так и животная.
С какими мифами о крови вы сталкивались?
Связь группы крови и диеты, группы крови и заболеваний, даже брачные союзы по группе крови.
Это аутоиммунное
Как ученые поверили, что иммунитет может вредить организму, и начали это лечить
Раздел аутоиммунных заболеваний в современных медицинских справочниках можно назвать одним из самых парадоксальных. Несмотря на то, что против многих из них успешно разрабатываются лекарства, этиология этих болезней до сих пор вызывает вопросы у ученых. Известно, что обширный список недугов почти из ста пунктов, которыми в сумме страдает около пяти процентов людей, вызван антителами, которые атакуют собственный организм. Ученые, стоявшие у истоков теории иммунитета, не верили, что такое вообще возможно, поэтому появление концепции аутоиммунных заболеваний надолго затормозилось. Совместно с биотехнологической компанией BIOCAD мы расскажем, как ученые определили причины аутоиммунных и аутовоспалительных болезней, какие гипотезы существуют относительно механизма их развития, как их лечили раньше, и как лечат сейчас.
Волчанка епископа
В повествовании о чудесном исцелении Эраклио, эпископа из Льежа, датируемом X веком, упоминается загадочная болезнь под названием lupus (дословно — «волк»). По всей видимости, следующие несколько столетий этим словом называли целый спектр заболеваний, имеющих дерматологические проявления. Однако, судя по описанию врачей из парижского госпиталя Сент-Луис, где в начале XIX века была основана ведущая на тот момент школа кожных болезней, признаки lupus — в частности, «центробежная эритема, наблюдаемая редко, обычно проявляется у молодых людей и женщин преимущественно на лице» — хорошо соответствуют диагностическим критериям заболевания, известного нам сейчас как системная красная волчанка.
В международном классификаторе болезней волчанка до сих пор носит имя lupus erythematosus и относится к системным аутоиммунным заболеваниям. Этот класс разнородных по клиническим проявлениям болезней возникает в результате выработки организмом антител против самого себя — так называемых аутоантител, в результате чего поражаются соединительные ткани и самые разные органы. Волчанка далеко не самая распространенная из них. Но, возможно, самая «медийная» — доктор Грегори Хаус из одноименного сериала не раз подозревал ее у своих пациентов.
Как показывает история волчанки, люди страдали аутоиммунными заболеваниями испокон веков, однако наука официально признала существование такого класса заболеваний только в середине XX века. В 1964 году состоялась первая в истории Международная конференция по аутоиммунным заболеваниям, которая «легализовала» множество диагнозов такого рода и окончательно вывела эту область знаний из тени.
Тем не менее, «полная взлетов и падений» история исследований аутоиммунитета началась одновременно с рождением иммунологии — на стыке XIX и XX веков. «Отец иммунитета» Пауль Эрлих, который ввел в обиход понятие иммунного ответа в виде формулы «в организм попадает чужеродный антиген — организм вырабатывает против него антитела», пробовал иммунизировать коз их же эритроцитами и не увидел никаких антител против собственных тканей. Ученый заключил, что тело каким-то образом защищено от развития иммунной реакции на собственные компоненты и в 1901 году сформулировал концепцию horror autotoxicus, что буквально можно перевести как «ужас самоотравления». Впоследствии эта концепция возродилась в виде теории иммунотолерантности, однако из каждого правила есть исключения.
Уже в 1903 году Карл Ландштейнер, который за два года до этого сформулировал теорию групп крови, описал нескольких пациентов, у которых в крови присутствовал так называемый аутогемолизин — при охлаждении этот белок связывал их собственные эритроциты и приводил к их разрушению (гемолизу). Еще несколько экспериментальных подтверждений существования аутоантител поступили от пациентов с заболеванием щитовидной железы. Однако, как это нередко случается, авторитет выдающегося ученого (Эрлиха) перевесил клинические аргументы. И об аутоантителах забыли еще на несколько десятилетий.
Схематическое изображение антитела, распознающего конкретный антиген
Лихорадка черной воды
Термины «аутоиммунность» и «аутоантитело» появились в научных публикациях только в сороковых годах XX века. По-видимому, концепцию аутоиммунитета активно начал использовать Джеймс Гир, в 1946 году описавший случаи заболевания «лихорадкой черной воды» в Южной Африке. Фактически это состояние представляет собой осложнение рецидива малярии, при котором происходит массовое разрушение эритроцитов (гемолиз). Укреплению позиций этой теории предшествовала серия статей о вакцинах, опубликованных несколькими годами ранее.
Исследователи обнаружили, что пастеровская вакцина против бешенства при многократном введении кроликам иногда вызывает у них острое воспаление мозга — энцефаломиелит. Дело в том, что вакцина, изобретенная Пастером еще в конце XIX века, представляла собой экстракт высушенного спинного мозга кролика, зараженного бешенством. Тогда же ученые показали, что иммунизация кроликов экстрактом кроличьей почки может вызывать у животных нефротоксическое воспаление. Эти эксперименты заставили научную общественность признать, что «ужас самоотравления» — «феномен скорее нефизиологичный, чем невозможный».
В том же 1946 году в экспериментах с человеческим резус-фактором (белком на поверхности эритоцитов) было выделено человеческое антитело, способное связывать красные кровяные клетки и приводить к гемолизу. Гемолитическая анемия стала первым заболеванием, получившим официальное название «аутоиммунное». Однако более важной вехой в этой области медицины стало открытие в пятидесятых годах прошлого века природы болезней щитовидной железы.
Американские ученые Эрнест Витебски и Ноэль Роуз занимались исследованиями тиреоглобулина — основного белка щитовидной железы, необходимого для синтеза тироидных гормонов. На тот момент Витебски, которого называли «наследником мантии Эрлиха», был убежденным сторонником концепции horror autotoxicus. Исследователи выделяли тиреоглобулин кроликов и иммунизировали то же самое или других животных с использованием адъюванта (усилителя иммуногенности). Они обнаружили, что после этого ткань щитовидной железы кроликов напоминает щитовидную железу людей с болезнью Хашимото, которая входит в число наиболее распространенных аутоиммуных заболеваний. Это наблюдение привело к закономерному обнаружению антител против тиреоглобулина у пациентов.
Собственное открытие заставило Витебски сменить убеждения. В 1957 году он с коллегами опубликовал статью, содержащую критерии аутоиммунных заболеваний («постулаты Витебски»). В 1993 году его соратник Роуз дополнил постулаты с учетом новых знаний в области иммунологии. Эти критерии (которые касаются не клинической диагностики, а признания аутоиммунной природы заболевания) требуют прямого доказательства путем переноса патогенного антитела или Т-лимфоцитов, косвенного доказательства путем воспроизведения модели заболевания на животных. Кроме того, они допускают характеристику болезни на основании клинических случаев, к которым относятся, например, ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями и положительный ответ на иммуносупрессию.
Silverstein A / Nature Immunology 2002
Атака клонов
Но как в организме могут образовываться антитела против собственных антигенов? Ответ на этот вопрос частично дала клонально-селективная теория, разработанная в том же 1957 году Фрэнком Бернетом. Она связана с понятием адаптивного иммунитета, представленного разнообразием Т-лимфоцитов, которые могут сами распознавать и уничтожать антигены, и B-лимфоцитами, которые производят антитела против антигена. Бернет предположил, что в организме уже изначально присутствует огромное разнообразие антител (или Т-клеточных рецепторов против антигенов), которые худо-бедно подходят ко всем возможным антигенам. При встрече с антигеном, клетка, несущая наиболее подходящий рецептор или иммуноглобулин, начинает размножаться (клонироваться) и тем самым увеличивать количество блокирующих антиген молекул. Лучшие клоны при этом поддерживаются, а плохие отбраковываются (процесс селекции).
Таким образом, в геноме клетки изначально могут быть закодированы антитела против самой себя. Однако в процессе созревания такие клоны выявляются и уничтожаются. Этот процесс описывается теорией иммунотолерантности, предложенной тем же Бернетом (за нее он впоследствии получил Нобелевскую премию). Клетки проходят проверку на толерантность к собственным антигенам в первый раз при созревании в тимусе и красном костном мозге (центральная толерантность), и второй раз после выхода из них (периферическая толерантность).
Несмотря на двойной контроль, некоторое количество аутореактивных B- и Т-клеток присутствует даже у здоровых людей. Но такие клетки не опасны до тех пор, пока их мало и пока они не вступили в реакцию воспаления. Что заставляет их размножаться, точно не известно. Причиной может быть, например, повреждение внутренних органов, при котором нарушаются тканевые барьеры, в результате инфекции или травмы.
Кроме того, при развитии аутоиммунных заболеваний, по-видимому, имеет место так называемая молекулярная мимикрия, когда внешние антигены оказываются способны активировать аутореактивные лимфоциты. В роли таких провоцирующих факторов могут оказаться как вирусы и бактерии, так и химические вещества, например, лекарства или компоненты табачного дыма.
Факторы, провоцирующие появление аутореактивных иммунных клеток
Wang et al / Journal of internal medicine 2015
Темная сторона иммунитета
По разным оценкам, в мире аутоиммунными заболеваниями страдает от трех до пяти процентов населения, причем многие из них значительно чаще поражают женщин, чем мужчин. Для ряда заболеваний известны провоцирующие факторы среды (например, хронический стресс или курение), наследственная компонента и этнические отличия в частоте встречаемости.
На рубеже XX и XXI веков в США, где население относительно этнически гетерогенно, на сто тысяч человек приходилось более трех тысяч случаев аутоиммунных болезней. У трети из них диагностировали болезнь Грейвса (более знакомую нам по учебникам биологии как Базедова болезнь или гипертиреоз). Патогенным агентом в этом случае является аутоантитело, которое взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток щитовидной железы и приводит к избыточной продукции гормонов. Еще у трети обнаружили гипотиреоз в результате болезни Хашимото, упомянутой выше. «Тройку лидеров» замкнул ревматоидный артрит, при котором поражаются суставы и которым также страдает почти каждый сотый житель США (по России такой статистики пока нет).
Кроме этих трех, в список вошли такие болезни как диабет первого типа и витилиго (нарушение пигментации кожи), рассеянный склероз, системная красная волчанка и аутоиммунные поражения отдельных органов. Всего в настоящее время специалисты выделяют под сотню болезней, в основе которых лежит развитие иммунного ответа организма против себя.
Схема, иллюстрирующая клонально-селективную теорию Бернета, показывает размножение клона С, продуцирующего антитело С против антигена С
Silverstein A / Nature Immunology 2002
В конце XX века, с накоплением знаний о механизмах работы иммунитета, исследователи выделили еще одну группу заболеваний — аутовоспалительных. В отличие от аутоиммунных, в этом случае у пациента не удается обнаружить аутоантитела или аутореактивные лимфоциты в значительном количестве. Однако с развитием заболевания также связан иммунитет, но не приобретенный, а врожденный, в котором задействованы другие типы клеток (к примеру, натуральные киллеры и макрофаги).
Псориаз — неоднородное заболевание, разделяемое на несколько типов. Им страдают один-два процента населения. В 90 процентах случаев больные имеют дело с простым (бляшечным) псориазом, внешние проявления которого обусловлены избыточным размножением клеток эпителия кожи (кератиноцитов) и инфильтрацией в эти области иммунных клеток. Предполагается, что в этом случае болезнь в первую очередь ассоциирована с активацией приобретенного иммунитета и появлением аутореактивных лимфоцитов. Однако наиболее тяжелая форма псориаза, связанная с появлением на коже волдырей (пустулезный псориаз) представляет собой скорее аутовоспалительное заболевание.
Системные проявления псориаза и коморбидные состояния, вызванные общими с псориазом генетическими предпосылками и хроническим системным воспалением зачастую усугубляют течение заболевания и приводят к инвалидизации и даже смертельным исходам:
• У 30 процентов пациентов выявляется псориатический артрит, тяжелое поражение суставов, приводящее к инвалидизации пациентов.
• До 20 процентов страдают поражением глаз (среди прочего, это увеиты и эписклериты).
• Метаболический синдром встречается в два раза чаще, чем в общей популяции.
• Тяжелый псориаз ассоциируется с большей частотой инфарктов миокарда и инсультов, особенно у молодых пациентов.
• На четыре года меньше продолжительность жизни у пациентов с псориазом, чем без псориаза.
Болезнь существенно влияет на качество жизни больных, даже значительнее, чем такие заболевания как рак или хроническая сердечная недостаточность. Заболевание не только снижает качество жизни, но и зачастую приводит к социальной изоляции, а также становится причиной тяжелых психических состояний, в том числе депрессии.
Важно понимать, что псориаз — это системное заболевание, которое требует системной терапии. Подробнее о лечении псориаза можно прочитать здесь.
Под знаменем воспаления
Аутовоспалительные заболевания характеризуются повторяющимися эпизодами острого воспаления в организме больного, обусловленного преимущественно активацией клеток врожденного иммунитета. За пару десятков лет существования термина к этой группе успели отнести несколько относительно редких наследственных синдромов, типа семейной средиземноморской лихорадки.
Однако в последние годы аутовоспалительную компоненту начали выделять у некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона и уже упомянутый псориаз. Наверняка этот список будет пополняться, так как симптомом многих аутоиммунных заболеваний является воспаление, например, как в случае ревматоидного артрита, а между клетками врожденного и адаптивного иммунитета происходит постоянное взаимодействие.
«Общение» между лимфоцитами обеспечивается за счет сигнальных каскадов, в которые входят про- и противовоспалительные молекулы (цитокины). Предполагается, что длительная избыточная активация иммунных клеток приводит к сверхэкспрессии центрального провоспалительного цитокина TNF-a (фактор некроза опухолей-а). Кроме него, увеличивается количество таких важных медиаторов воспаления как интерлейкины IL-1 и IL-6, интерферона-гамма.
В патогенезе псориаза важна также отдельная группа Т-лимфоцитов, продуцирующих сигнальную молекулу IL-17 (Th17-лимфоциты). Они стимулируют размножение кератиноцитов (клеток эпителия кожи), а медиаторы, выделяемые кератиноцитами, привлекают другие типы Т-клеток, в том числе цитотоксические. По-видимому, именно IL-17-зависимое воспаление в верхнем слое кожи приводит к характерной при псориазе клинической картине, а молекула интерлейкина 17А является ключевым провоспалительным фактором в развитии заболевания. Исследования показывают, что основными мишенями IL-17 становятся кератиноциты, клетки эндотелия сосудов и клетки врожденного иммунитета. Действие интерлейкина приводит к выработке кератиноцитами противомикробных пептидов и других медиаторов воспаления. Влияние молекулы на эндотелий сосудов заключается в развитии воспаления и увеличении свертываемости крови, что делает сердечно-сосудистые заболевания сопутствующими проявлениями тяжелых форм псориаза.
Исключительная роль IL-17 позволила разработать терапевтический подход, связанный с избирательным выключением этой молекулы у пациентов с псориазом и некоторыми другими воспалительными заболеваниями.
Изменение эпителия при псориазе и цитокины, участвующие в этом процессе
Boehncke W, Schön M / Lancet 2015
Как гормональные, так и нестероидные противовоспалительные средства подавляют воспаление за счет ингибирования синтеза медиаторов. В качестве терапии аутоиммунных болезней они оказывают симптоматический эффект, то есть облегчают состояние, но не устраняют причину заболевания (которая зачастую остается неизвестной). Кроме того, при их длительном применении могут развиться серьезные побочные эффекты. При нетяжелых формах заболевания противовоспалительных может быть достаточно для поддержания нормальной жизнедеятельности.Тем не менее, системные заболевания, особенно в тяжелой форме, требуют системной терапии, направленной на подавление развития ключевых процессов воспаления.
В последнее десятилетие на первый план вышла биологическая терапия аутоиммунных заболеваний, где в качестве терапевтического агента используются моноклональные антитела против цитокинов. Это сложные белковые молекулы, которые очень специфично связывают конкретную мишень в организме больного и таким образом инактивируют ее (так же, как и природные антитела в нашем организме). Производство моноклональных антител гораздо более трудоемко, чем производство обычных «химических» лекарств, представляющих собой небольшую молекулу. Они производятся живыми клетками, в которые предварительно вводят генно-инженерную конструкцию, кодирующую антитело.
К примеру, разработанный более 20 лет назад инфликсимаб представляет собой химерное антитело против TNF-a, которое связывается с фактором некроза опухолей и блокирует его действие. Изначально оно было получено в мышах, но часть молекулы (константная часть антитела) была заменена на последовательность человеческого иммуноглобулина, чтобы уменьшить иммуногенность самого препарата.
Инфликсимаб показал хорошие результаты в клинических испытаниях и был одобрен для лечения болезни Крона, ревматоидного артрита и ряда других аутоиммунных воспалительных заболеваний, в том числе простого псориаза и псориатического артрита. Разработанный вслед за ним адалимумаб представляет собой уже полностью человеческое антитело. В настоящий момент на рынке представлено пять биологических препаратов против TNF-a.
Биологическая терапия против других медиаторов воспаления также есть на рынке: антитела против IL-1 и IL-6 одобрены для лечения ревматоидного артрита.
Описанный выше специфичный для псориаза механизм Th17-зависимого воспаления позволил разработать специфичные биологические агенты против компонентов этого каскада. Устекинумаб — человеческое моноклональное антитело, подавляющее IL12 и IL23-зависимую активацию Th17, одобрено для лечения псориаза. Секукинумаб связывает непосредственно интерлейкин IL17A, задействованный в патогенезе заболевания, также разработан для лечения псориаза и псориатического артрита.
По сравнению с НПВС и глюкокортикодами, биологические препараты обладают меньшей токсичностью, требуют относительно редкого введения (раз в две-четыре недели) и подходят для длительного использования.
Хотя аутоиммунные заболевания и не излечиваются полностью, адекватная терапия может уменьшить или совсем устранить проявления их симптомов.
Список литературы
• Mackay, I. R. (2010). Travels and travails of autoimmunity: a historical journey from discovery to rediscovery. Autoimmunity Reviews, 9(5), A251-A258.
• Cooper, G. S., & Stroehla, B. C. (2003). The epidemiology of autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews, 2(3), 119-125.
• Rose, N. R., & Bona, C. (1993). Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky’s postulates revisited). Immunology Today, 14(9), 426-430.
• Wang, L., Wang, F. S., & Gershwin, M. E. (2015). Human autoimmune diseases: a comprehensive update. Journal of Internal Medicine, 278(4), 369-395.
• Silverstein, Arthur M. (2002). The Clonal Selection Theory: what it really is and why modern challenges are misplaced. Nature Immunology 3(9), 793-796.
• Ciccarelli, F., De Martinis, M., & Ginaldi, L. (2014). An update on autoinflammatory diseases. Current Medicinal Chemistry, 21(3), 261-269.
• Li, P., Zheng, Y., & Chen, X. (2017). Drugs for autoimmune inflammatory diseases: from small molecule compounds to anti-TNF biologics. Frontiers in Pharmacology, 8, 460.
• Boehncke, W, & Schön, M. (2015). Psoriasis. Lancet, 386(9997), 983-94.
• Liang, Y., Sarkar, M. K., Tsoi, L. C., & Gudjonsson, J. E. (2017). Psoriasis: a mixed autoimmune and autoinflammatory disease. Current Opinion in Immunology, 49, 1-8.