Регулон® (Desogestrel and ethinylestradiol)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,03 мг / 0,15 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: этинилэстрадиол 0, 03 мг, дезогестрел 0,150 мг,
вспомогательные вещества: α-токоферол, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая, повидон К-30, крахмал картофельный, лактозы моногидрат,
состав пленочной оболочки: пропиленгликоль, макрогол 6000, гипромеллоза.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «Р8» на одной стороне и «RG» – на другой стороне
Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания). Дезогестрел и эстрогены
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Дезогестрел быстро и практически полностью всасывается, после чего метаболизируется до 3-кето-дезогестрела (этоногестрел), который является биологически активным метаболитом дезогестрела. Средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) 2 нг/мл, достигается через 1.5 ч после приема таблетки. Биодоступность дезогестрела составляет 62-81%.
3-кето-дезогестрел обладает выраженным сродством к белкам плазмы крови, особенно к альбуминам и глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ). В плазме крови определяется только 2-4 % свободного дезогестрела. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение содержания ГСПГ влияет на распределение белков плазмы крови, что приводит к увеличению ГСПГ-связанной фракции и снижает количество альбуминсвязанной фракции. Объем распределения составляет 1,5 л/кг.
Этоногестрел полностью метаболизируется посредством известных путей метаболизма стероидных гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет 2 мл/мин/кг массы тела, не выявлено взаимодействия с одновременно введенным этинилэстрадиолом.
Помимо 3-кето-дезогестрела, который образуется в печени и стенке кишечника, другими метаболитами дезогестрела являются 3-OH-дезогестрел, 3-OH-дезогестрел и 3-OH-5-H-дезогестрел (так называемые метаболиты I фазы). Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью и впоследствии метаболизируются до полярных метаболитов, в первую очередь, сульфатов и глюкуронидов, частично путем конъюгации (метаболизм II фазы).
Период полувыведения 3-кето-дезогестрела составляет в среднем 30 часов. Его метаболиты выводятся с мочой и калом, в соотношении 6:4.
На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ в сыворотке крови, который возрастает в три раза под влиянием этинилэстрадиола. При ежедневном приеме, стабильная концентрация устанавливается во второй половине цикла. В это время уровень этоногестрела в сыворотке крови повышается в 2-3 раза.
Этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. Средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) составляет 80 пг/мл и достигается через 1-2 ч (tmax). Так как этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации и пресистемному метаболизму, его абсолютная биодоступность составляет примерно 60%.
Этинилэстрадиол полностью связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами и вызывает повышение концентрации в сыворотке крови ГСПГ. Объем распределения составляет 5 л/кг.
Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, но при этом образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые обнаруживаются в виде свободных метаболитов и в виде глюкуронидов и сульфатов. Скорость метаболического клиренса составляет примерно 5 мл/мин/кг.
Период полувыведения этинилэстрадиола составляет примерно 30 часов. Около 40% выводится с мочой и 60% с калом.
Равновесная концентрация достигается через 3-4 дня приема препарата, при этом уровень этинилэстрадиола на 30-40% выше, чем после однократной дозы препарата.
Фармакодинамика
Регулон® является комбинированным контрацептивным препаратом для перорального применения, эффект которого проявляется в ингибировании синтеза гонадотропинов и подавлении овуляции, а также торможении продвижения сперматозоидов через цервикальную слизь и имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном.
Дезогестрел является синтетическим прогестагеном, обладающим выраженным ингибирующим действием на овуляцию, мощным прогестагенным эффектом и антиэстрогенной активностью, не обладает эстрогенным действием и обладает слабым андрогенным/анаболическим эффектом.
Показания к применению
Способ применения и дозы
Прием таблеток начинают с первого дня менструального цикла по 1 таблетке в день в течение 21 дня, по возможности в одно и то же время. После приема последней таблетки делают 7-дневный перерыв, во время которого происходит менструальноподобное кровотечение вследствие отмены препарата. На 8 день после 7-дневного перерыва (через 4 недели после приема первой таблетки, в тот же день недели), возобновляют прием следующей упаковки, содержащей 21 таблетку, даже если кровотечение не прекратилось. Эта схема приема препарата должна сохраняться до тех пор, пока требуется контрацептивная защита. При соблюдении правил приема, контрацептивное действие сохраняется и на время 7-дневного перерыва.
Первый прием препарата
Прием первой таблетки следует начинать с первого дня менструального цикла. В этом случае не требуется использование дополнительных методов контрацепции.
Если прошло более 5 дней после начала менструации, следует отложить начало приема до следующей менструации.
После прерывания беременности в первом триместре
После выкидыша или аборта, начинать прием Регулона ® следует с первого дня, и в этом случае нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции.
После родов или прерывания беременности во втором триместре
Некормящим женщинам следует начинать прием таблеток через 21 день после родов или прерывания беременности во втором триместре. В этом случае нет необходимости в применении других методов контрацепции.
Если прием препарата был начат позднее, необходимо использовать дополнительные методы контрацепции в течение первых 7 дней.
Если после родов имел место половой контакт, следует отложить начало приема препарата до первой менструации.
Переход на Регулон® с другого перорального контрацептива (21 или 28 дневного препарата)
Первую таблетку Регулона® рекомендуется принять на следующий день после завершения курса предыдущего препарата. Не требуется выдерживать перерыв или дожидаться начала менструации. Нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции.
Переход с перорального контрацептива, содержащего только прогестаген («мини-пили»), на препарат Регулон®:
Первую таблетку Регулона® следует принять в первый день менструации. Нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции.
Если при приеме «мини-пили» не возникает менструация, то можно начинать прием Регулона® в любой день цикла, но в этом случае в первые 7 суток необходимо применять дополнительные методы контрацепции.
В вышеуказанных случаях в качестве дополнительных методов контрацепции рекомендуется применение негормональных методов: использование шеечного контрацептивного колпачка со спермицидным гелем, презерватива, или воздержание от половых контактов. Применение календарного метода в этих случаях не рекомендуется.
Задержка менструального цикла
Если имеется необходимость в отсрочке менструации, тогда прием таблеток надо продолжить с новой упаковки, без 7-дневного перерыва, по обычной схеме. При отсрочке менструации могут появляться прорывные или печатающие кровотечения, но это не снижает противозачаточного действия препарата. Регулярный прием Регулона® можно восстановить после обычного 7-дневного перерыва.
Если женщина забыла принять таблетку своевременно, и после пропуска прошло не более 12 часов, нужно просто принять забытую таблетку, а далее продолжать прием в обычное время.
Если между приемом таблеток прошло более 12 часов- это считается пропуском таблетки, надежность контрацепции в этом цикле не гарантируется и рекомендуется применение дополнительных методов контрацепции.
При пропуске одной таблетки на первой или второй неделе цикла, необходимо принять 2 таблетки в следующий день и затем продолжать регулярный прием, используя дополнительные методы контрацепции до конца цикла.
При пропуске таблетки на третьей неделе цикла надо принять забытую таблетку, продолжать регулярный прием и не делать 7-дневный перерыв. Важно помнить, что в связи с минимальной дозой эстрогена повышается риск овуляции и /или кровянистых выделений при пропуске приема таблетки и поэтому рекомендуется применение дополнительных методов контрацепции.
Меры, рекомендуемые в случае рвоты или диареи
Если после приема препарата появляется рвота или диарея, абсорбция препарата может снизиться. Если симптомы расстройства прекратились в течение 12 часов, то необходимо принять еще одну таблетку дополнительно. После этого следует продолжать прием остальных таблеток обычным образом. Если симптомы продолжаются больше 12 часов, то необходимо использовать дополнительные методы контрацепции во время рвоты или диареи и в последующие 7 дней.
Побочные действия
— прорывные кровотечения, мажущие выделения
Инструкция по применению РЕГУЛОН ® (REGULON ® )
Форма выпуска, состав и упаковка
| 1 таб. | |
| дезогестрел | 150 мкг |
| этинилэстрадиол | 30 мкг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, повидон К30, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, all-рац-α-токоферол.
Состав пленочной оболочки: пропиленгликоль, макрогол 6000, гипромеллоза.
Фармакологическое действие
Контрацептивное действие комбинированных пероральных контрацептивов основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются, по-видимому, подавление овуляции и изменения секреции слизи цервикального канала. Помимо защиты от беременности, комбинированные пероральные контрацептивы имеют другие положительные свойства, которые, наряду с отрицательными свойствами (см разделы «Особые указания», «Побочное действие»), могут быть полезны при выборе метода контроля рождаемости.
При приеме препарата менструальный цикл становится более регулярным, а менструация часто менее болезненна и объем кровопотери меньше. Последнее позволяет снизить частоту развития железодефицитной анемии. Помимо этого, при приеме более высокодозированных комбинированных пероральных контрацептивов (0.05 мг этинилэстрадиола) отмечалось снижение риска развития фиброзно-кистозных опухолей молочных желез, кист яичников, воспалительных заболеваний тазовых органов, эктопической беременности, а также рака эндометрия и яичников. Применимость этого наблюдения к низкодозированным комбинированным пероральным контрацептивам требует подтверждения.
Клинические данные об эффективности и безопасности препарата при применении у подростков младше 18 лет отсутствуют.
Фармакокинетика
После приема внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и метаболизируется до этоногестрела. C max препарата в плазме достигается через 1.5 ч после приема препарата. Биодоступность составляет 62-81%.
Этоногестрел связывается с сывороточным альбумином и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации препарата в сыворотке представлено в несвязанном виде, 40-70% препарата специфически связываются с ГСПГ. Вызванное этинилэстрадиолом увеличение уровня ГСПГ оказывает влияние на распределение среди сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции гормона и снижает уровень альбумин-связанной фракции. V d составляет 5 л/кг.
Фармакокинетика этоногестрела зависит от концентрации ГСПГ в сыворотке крови, который увеличивается в 3 раза при приеме этинилэстрадиола. При ежедневном приеме препарата C ss препарата достигается во второй половине цикла, когда концентрация этоногестрела увеличивается в 2-3 раза.
Этоногестрел полностью метаболизируется посредством известных механизмов метаболизма стероидных гормонов. Клиренс из плазмы крови составляет около 2 мл/мин на 1 кг массы тела. Взаимодействие этоногестрела с этинилэстрадиолом при их совместном приеме не выявлено.
После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C max в плазме достигается в течение 1-2 ч. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и пресистемного метаболизма составляет примерно 60%.
Этинилэстрадиол прочно, но не специфично связывается с сывороточными альбуминами (примерно 98.5%) и вызывает увеличение концентрации в сыворотке крови ГСПГ. V d составляет 5 л/кг.
Равновесное состояние достигается через 3-4 дня приема, когда концентрация препарата в сыворотке крови примерно на 30-40% выше концентрации, наблюдаемой при однократном приеме препарата.
Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Первоначально этинилэстрадиол метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих в виде свободных метаболитов и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса составляет около 5 мл/мин на 1 кг массы тела.
Показания к применению
Перед назначением препарата Регулон ® следует оценить имеющиеся у женщины индивидуальные факторы риска, особенно касающиеся венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ), а также сравнить риск венозных тромбоэмболических осложнений при приеме препарата Регулон ® с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов.
Режим дозирования
Препарат применяют внутрь.
Первую таблетку следует принять в первый день менструации, затем принимают по 1 таб./сут без перерыва в течение 21 дня, предпочтительно в одно и то же время. После чего делают 7-дневный перерыв в приеме таблеток, во время которого наблюдается кровотечение «отмены». На следующий день после 7-дневного перерыва (через 4 недели после приема первой таблетки, в тот же день недели) возобновляют прием препарата из следующей упаковки, содержащей 21 таблетку, даже если кровотечение не прекратилось. Такой схемы приема таблеток придерживаются до тех пор, пока имеется необходимость в контрацепции. При соблюдении правил приема контрацептивный эффект сохраняется также во время 7-дневного перерыва.
Начало приема препарата Регулон ®
Если ранее гормональные контрацептивы не использовались (в последний месяц), первую таблетку препарата Регулон ® следует принять в первый день менструального цикла, в этом случае использование дополнительных методов контрацепции не требуется. Прием таблеток можно начинать также со 2-5 дня менструации, однако в этом случае в первом цикле применения препарата следует применять дополнительные методы контрацепции в первые 7 суток приема таблеток. В случае, если прошло более 5 дней после начала менструации, начало приема препарата Регулон ® следует отложить до начала следующей менструации.
При переходе с комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированного перорального контрацептива (КПК), влагалищного кольца или трансдермального пластыря) предпочтительно начать прием препарата Регулон ® на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК (последняя таблетка, содержащая активное вещество), но не позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего КПК. При замене вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата Регулон ® желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием препарата Регулон ® должен начаться не позднее дня намеченной процедуры замены. При надлежащем применении предыдущего метода контрацепции, а также при подтверждении отсутствия беременности, изменение метода контрацепции может быть проведено в любой день цикла. Не следует превышать длительность рекомендованного перерыва в приеме ранее использовавшегося для контрацепции препарата.
При переходе с других препаратов, содержащих только прогестаген (мини-пили [таблетки, содержащие только прогестерон], инъекции, имплантаты) или с высвобождающей прогестаген внутриматочной системы женщина, принимающая мини-пили, может начать прием препарата Регулон ® в любой день (использующая имплантат или внутриматочную систему – в день их удаления, применяющая инъекционные формы – в день, когда должна быть сделана следующая инъекция), тем не менее, во всех этих случаях в первые 7 дней приема таблеток рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции.
После аборта в I триместре прием таблеток можно начать сразу после самопроизвольного прерывания беременности или аборта. В этом случае применения дополнительных методов контрацепции не требуется.
После родов или аборта во II триместре прием пероральных контрацептивов некормящими женщинами следует начинать на 21-28 день после родов или аборта во II триместре. Применения дополнительных методов контрацепции в этом случае не требуется. В случае, если прием препарата Регулон ® был начат позднее, в первые 7 дней приема следует использовать дополнительные методы контрацепции. В случае, если после родов уже имелся сексуальный контакт, прием таблеток следует отложить до первой менструации.
Прием пропущенных таблеток
С учетом этого, в повседневной практике следует поступать следующим образом:
Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. После этого необходимо продолжить прием таблеток в обычное время суток. В течение первых 7 дней следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если в течение предшествующих 7 дней имел место половой акт, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток было пропущено, и чем ближе пропуски были к перерыву в приеме таблеток, тем выше риск беременности.
Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. После этого необходимо продолжить прием таблеток в обычное время суток. При условии, что таблетки были приняты в правильном порядке в течение 7 дней, предшествующих пропуску таблетки, необходимости в дополнительных методах контрацепции нет. Однако в противном случае, или если был пропущен прием 1 и более таблетки, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции в течение 7 дней.
Риск снижения контрацептивного эффекта, в связи с предстоящим перерывом в приеме препарата, неизбежен. Тем не менее, этот риск может быть снижен путем коррекции режима приема препарата. Таким образом, при условии, что таблетки были приняты в правильном порядке в течение 7 дней, предшествующих пропуску таблетки, необходимости в дополнительных методах контрацепции нет. В противном случае следует придерживаться первой из двух описанных далее стратегий, а также использовать альтернативный метод контрацепции в течение последующих 7 дней.
1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. После этого необходимо продолжить прием таблеток в обычное время суток. Необходимо начать прием таблеток из новой упаковки сразу после приема последней таблетки из принимаемой в настоящее время упаковки, т.е. перерыва в приеме между упаковками быть не должно. Маловероятно, что по окончании приема таблеток второй упаковки у женщины будет менструальное кровотечение, однако при приеме таблеток могут наблюдаться «мажущие» или «прорывные» кровотечения.
2. Кроме того, женщине может быть рекомендовано прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае следует сделать перерыв в приеме таблеток до 7 дней, включая те дни, когда прием таблеток был пропущен, после чего начинают прием таблеток из следующей упаковки.
При пропусках в приеме таблеток, в случае отсутствия менструального кровотечения в перерыве между приемами упаковок, следует исключить вероятность наступления беременности.
Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах
В случае тяжелых желудочно-кишечных расстройств всасывание может быть неполным, и в этом случае следует применять дополнительные методы контрацепции.
В случае рвоты, проявившейся в течение 3-4 ч после приема таблетки, следует руководствоваться рекомендациями при пропуске приема таблетки, указанными в разделе «Прием пропущенных таблеток». Если женщина не хочет менять привычный режим приема препарата, ей следует принять дополнительную таблетку(и) из другой упаковки.
Как сдвинуть или отсрочить менструальный цикл
Отсрочка менструального цикла не является показанием для применения данного препарата. Тем не менее, если в исключительных случаях требуется отсрочка менструального цикла, женщина должна начать прием препарата Регулон ® из новой упаковки без 7-дневного перерыва в приеме. Отсрочка может продолжаться столько, сколько желает женщина, пока не кончатся таблетки из второй упаковки. На фоне отсрочки менструации у женщины могут отмечаться «мажущие» выделения или «прорывные» кровотечения. В дальнейшем, после планового 7-дневного перерыва, регулярный прием препарата Регулон ® может быть продолжен.
Для переноса менструации на отличный от привычной схемы приема день недели, женщине рекомендуется сократить длительность перерыва на желаемое количество дней. Чем короче будет перерыв, тем выше риск того, что кровотечение «отмены» не разовьется, а на фоне приема последующей упаковки будут отмечаться «мажущие» выделения и «прорывные» кровотечения (в период отложенной менструации).
Побочные действия
Описание отдельных нежелательных реакций
Увеличение риска развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии, было отмечено у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. Более подробная информация представлена в разделе «Особые указания».
Кроме того, при приеме комбинированных пероральных контрацептивов наблюдались другие нежелательные явления, такие как артериальная гипертензия, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, молочной железы), хлоазма, что подробно описано в разделе «Особые указания».
Как при приеме любых КПК, может наблюдаться изменение характера менструального кровотечения, в особенности в первый месяц приема. Могут наблюдаться изменения частоты кровотечений (полное исчезновение, снижение или увеличение частоты), интенсивности (снижение или увеличение) или продолжительности.
Все нежелательные явления классифицированы по системам органов и по частоте развития; очень часто (≥1/10), часто (≥1/100- Класс систем органов
Изменения настроения
Артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭ)
Боль в животе
Диарея
Крапивница
Многоформная эритема
Боль в молочных железах
Выделения из молочных желез
1 Для описания конкретных нежелательных реакций приведен наиболее подходящий термин MedDRA. Синонимы или связанные с явлением состояния не указаны, однако их следует принимать во внимание.
«Прорывное» кровотечение и/или несостоятельность контрацептивного эффекта могут являться результатами взаимодействия других лекарственных средств (индуцирующих микросомальные ферменты) с пероральными контрацептивами.
Противопоказания к применению
Комбинированные гормональные контрацептивы нельзя применять при наличии перечисленных ниже состояний. В случае, если такое состояние возникает во время приема комбинированных гормональных контрацептивов, прием контрацептивов следует немедленно прекратить.
— высокий риск развития артериальной тромбоэмболии из-за многочисленных факторов риска или наличия одного серьезного фактора риска из нижеперечисленных:
· сахарный диабет с сосудистыми проявлениями;
· тяжелая форма гипертонической болезни;
· тяжелая форма дислипопротеинемии.
Применение при беременности и кормлении грудью
В соответствии с результатами эпидемиологических исследований, частота развития врожденных аномалий у женщин, принимавших пероральные контрацептивы до беременности, не превышает нормального уровня, кроме того, в случае приема пероральных контрацептивов на ранних сроках беременности, тератогенного эффекта от их приема не наблюдалось.
При повторном назначении препарата Регулон ® следует учитывать увеличение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде.
Прием пероральных контрацептивов может снижать уровень выработки грудного молока и изменять его состав, более того, данная группа препаратов проникает в грудное молоко (однако нет доказательств нежелательного влияния на здоровье ребенка), в связи с этим, применение данного препарата у кормящих женщин не рекомендуется.
Малые количества стероидных гормонов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко, однако доказательств нежелательного влияния на здоровье ребенка нет.
Применение при нарушениях функции печени
Особые указания
Риск возникновения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ)
Применение комбинированных гормональных контрацептивов повышает риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) у пациентов, принимающих их, по сравнению с теми, кто не принимает данные препараты.
За год ВТЭ развиваются примерно у 2 из 10 000 небеременных и не принимающих комбинированные гормональные контрацептивы женщин. Однако индивидуальный риск женщины может оказаться гораздо выше, учитывая имеющиеся у нее факторы риска (см. ниже).
В обоих случаях количество ВТЭ за год оказывается меньшим, чем количество, ожидаемое в период беременности или послеродовый период.
ВТЭ могут закончиться летальным исходом в 1-2% случаев.
В очень редких случаях сообщалось о развитии у пациенток, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, тромбозов других сосудов (например, печеночных, мезентериальных, почечных или ретинальных вен и артерий).
1 Такие значения частоты получили путем анализа совокупности данных эпидемиологических исследований, используя относительные риски для разных препаратов в сравнении с таковым для комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел.
2 Медиана диапазона 5-7 на 10 000 женщино-лет, основанная на относительном риске для комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, в сравнении с не использованием, составляет приблизительно 2.3-3.6.
Факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ)
Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при применении комбинированных гормональных контрацептивов может значительно повышаться у женщин с дополнительными факторами риска, в частности, с множественными факторами риска (см. таблицу).
Таблица. Факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ)
| Фактор риска | Примечание |
| Ожирение (ИМТ превышает 30 кг/м 2 ) | С повышением ИМТ риск возрастает значительно. Очень важно учитывать присутствие также других факторов риска. |
| Длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любые оперативные вмешательства на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургические операции или обширные травмы. Примечание: временная иммобилизация, включая авиаперелеты продолжительностью свыше 4 ч, также может быть фактором риска развития ВТЭ, в особенности у женщин с дополнительными факторами риска. | В таких ситуациях рекомендуется прекратить применение пластыря/таблетки/кольца (в случае планового оперативного вмешательства – не менее чем за 4 недели) и не возобновлять его до истечения 2 недель после полного восстановления подвижности. Чтобы избежать нежелательной беременности, прибегают к другому методу контрацепции. В том случае, если прием препарата Регулон ® не был прекращен заранее, рассматривают возможность проведения антитромботической терапии. |
| Отягощенный семейный анамнез (случаи венозных тромбоэмболических осложнений у ближайших родственников – брата, сестры, родителя, особенно в относительно молодом возрасте, т.е. до 50 лет). | Если возникает подозрение о наследственной предрасположенности, женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения об использовании любого комбинированного гормонального контрацептива. |
| Любые медицинские состояния, ассоциированные с ВТЭ. | Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия. |
| С возрастом | Особенно после 35 лет |
Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии или прогрессировании тромбоза вен.
Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и особенно в первые 6 недель послеродового периода.
Симптомы венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ)
Женщины должны быть информированы о том, что в случае возникновения симптомов им следует обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении комбинированного гормонального контрацептива.
Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать в себя:
Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут включать в себя:
Некоторые из приведенных симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за более распространенные или менее тяжелые заболевания (например, инфекционные заболевания дыхательных путей).
Прочие признаки закупорки сосудов могут включать в себя внезапную боль, отек и слабовыраженную синюшность конечности.
В случае эмболии сосудов глаза симптомы могут варьировать от размытости зрения (без болевых ощущений) до (при прогрессировании) его потери. В отдельных случаях полная потеря зрения может развиться практически сразу.
Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений (АТЭ)
Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторное нарушение мозгового кровообращения, инсульт). Случаи артериальной тромбоэмболии могут быть летальными.
Факторы риска развития артериальных тромбоэмболических осложнений (АТЭ)
Таблица. Факторы риска развития артериальных тромбоэмболических осложнений (АТЭ)
| Фактор риска | Примечание |
| С возрастом | Особенно после 35 лет |
| Курение | Женщинам, желающим применять комбинированные гормональные контрацептивы, рекомендуется отказаться от курения. Женщинам старше 35 лет, не отказавшимся от курения, настоятельно рекомендуется выбрать другие методы контрацепции. |
| Артериальная гипертензия | |
| Ожирение (ИМТ превышает 30 кг/м 2 ) | С повышением ИМТ риск возрастает значительно. Это особенно важно для женщин с дополнительными факторами риска. |
| Отягощенный семейный анамнез (случаи артериальной тромбоэмболии у ближайших родственников – брата, сестры, родителя, особенно в относительно раннем возрасте, т.е. до 50 лет) | Если возникает подозрение о наследственной предрасположенности, женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения об использовании любого комбинированного гормонального контрацептива. |
| Мигрень | Повышение частоты или степени тяжести мигрени во время применения комбинированных гормональных контрацептивов (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) могут стать причиной немедленной отмены препарата. |
| Любые состояния, ассоциированные с нежелательными сосудистыми явлениями. | Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, порок сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка. |
Симптомы артериальных тромбоэмболических осложнений (АТЭ)
Женщины должны быть информированы о том, что в случае возникновения симптомов им следует обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении комбинированного гормонального контрацептива.
Симптомы нарушения мозгового кровообращения могут включать в себя:
Временный характер симптомов позволяет предположить транзиторную ишемическую атаку (ТИА).
Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать в себя:
Эпидемиологические исследования показывают, что длительный прием пероральных контрацептивов является фактором риска в развитии рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Тем не менее, до сих пор не существует единого мнения о том, насколько полученные данные подвержены влиянию систематических ошибок (например, отличия в количестве половых партнеров или использование методов барьерной контрацепции).
В соответствии с результатами мета-анализа 54 международных исследований, у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, относительный риск развития рака груди несколько увеличен (ОР=1.24). В течение 10 лет после прекращения приема комбинированных гормональных контрацептивов дополнительный риск постепенно исчезает. Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается редко, дополнительное число случаев рака молочной железы, диагностированных у пациенток, постоянно принимающих и недавно начавших прием комбинированных гормональных контрацептивов, по отношению к суммарному риску развития рака молочной железы невелико. Эти исследования не представили доказательств причинно-следственной связи. Причины отмеченного повышения риска могут быть обусловлены более ранней диагностикой рака молочной железы у пациенток, принимающих КПК, биологическими эффектами КПК или сочетанием обоих факторов. Злокачественные новообразования молочной железы у пациенток, когда-либо принимавших КПК, как правило, были менее запущены клинически, чем у женщин, никогда не принимавших КПК.
У женщин, принимавших КПК, в редких случаях были отмечены доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях такие опухоли приводили к внутрибрюшным кровотечениям с угрозой жизни.
У женщин, принимающих КПК, в случае сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или наличия признаков внутрибрюшного кровотечения, в рамках дифференциальной диагностики следует подозревать опухоль печени.
У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом гипертриглицеридемии при приеме комбинированных гормональных контрацептивов следует учитывать возможный повышенный риск развития панкреатита.
Хотя у многих женщин, принимающих КПК, было отмечено небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Взаимосвязи между приемом КПК и клинически проявляющейся артериальной гипертензией не выявлено. Однако в случае продолжающейся клинически значимой артериальной гипертензии на фоне приема КПК целесообразно отменить прием КПК и начать лечение артериальной гипертензии. По необходимости прием КПК может быть возобновлен, если с помощью гипотензивной терапии удалось достичь нормальных значений АД.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме. Рецидив холестатической желтухи, впервые возникший во время беременности или при предыдущем приеме половых стероидных гормонов, требует прекращения приема КПК.
Несмотря на то, что КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, данные в пользу необходимости изменения схемы лечения у больных сахарным диабетом, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, отсутствуют. Тем не менее, женщины с диабетом, принимающие комбинированные гормональные контрацептивы, должны быть под тщательным медицинским наблюдением.
С приемом комбинированных гормональных контрацептивов была связана повышенная вероятность развития неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
Иногда может развиваться хлоазма (особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе). Пациенткам со склонностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время приема комбинированных гормональных контрацептивов.
При выборе метода(ов) контрацепции следует принимать во внимание всю приведенную выше информацию.
До начала применения или повторного назначения препарата Регулон ® следует провести тщательный сбор анамнеза (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД, провести физикальное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях и особых указаниях и мерах предосторожности. Важно обратить внимание женщины на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск от применения препарата Регулон ® в сравнении с другими КГК, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также на установленные факторы риска и предпринимаемые действия в случае подозрения на развитие тромбоза.
Необходимо, чтобы женщина внимательно прочитала листок-вкладыш с информацией для пациента и следовала представленным в нем рекомендациям. Частота и вид осмотров должны основываться на практических рекомендациях с их адаптацией индивидуально для каждой женщины.
Следует предупредить женщину, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.
Снижение эффективности контрацепции
Эффективность комбинированных гормональных контрацептивов может снижаться в случае пропуска таблеток, расстройств со стороны ЖКТ или при сопутствующем применении других лекарственных препаратов.
В связи с риском уменьшения концентрации препарата в плазме, а также снижения его клинических эффектов, следует избегать одновременного применения с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).
Контроль менструального цикла
На фоне приема любых комбинированных гормональных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечение), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.
В случае если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует обратить внимание на негормональные причины этих состояний и исключить злокачественные новообразования или беременность. Может быть проведено диагностическое выскабливание.
У некоторых женщин кровотечение «отмены» может не развиваться во время перерыва в приеме пероральных контрацептивов. Если комбинированные гормональные контрацептивы принимались согласно указаниям, описанным в разделе «Режим дозирования», маловероятно, что у женщины наступит беременность. Тем не менее, если до первого отсутствия кровотечения «отмены» комбинированные гормональные контрацептивы принимались не в соответствии с инструкцией, или отсутствуют подряд два кровотечения отмены, то до продолжения приема комбинированных гормональных контрацептивов следует исключить беременность.
Повышение активности АЛТ
Во время клинических испытаний с пациентами, применявших для лечения инфекций вирусного гепатита С лекарственные средства, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение активности АЛТ более чем в 5 раз превышающее ВГН и возникающее чаще у женщин, применяющих этинилэстрадиол-содержащие препараты, такие как комбинированные гормональные контрацептивы.
Регулон ® содержит лактозу, поэтому препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами отмечено не было.
Передозировка
О серьезных побочных эффектах, развивающихся при передозировке пероральных контрацептивов, не сообщалось.
Лекарственное взаимодействие
Для выявления возможного лекарственного взаимодействия и связанных с этим рекомендаций следует учитывать информацию из инструкций по медицинскому применению сопутствующих препаратов.
Влияние других лекарственных препаратов на Регулон ®
Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может привести к «прорывному» кровотечению и/или несостоятельности контрацептивного эффекта.
Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.
Женщинам, которые получают лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов, в дополнение к КПК рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или иной метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и еще в течение 28 дней после ее отмены. Если применение препарата-индуктора продолжается после приема последней таблетки КПК из текущей упаковки, следует начать прием таблеток из новой упаковки, попустив перерыв в приеме.
Женщинам, получающим длительную терапию препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, рекомендовано использовать другой негормональный надежный метод контрацепции.
В литературе описаны следующие виды взаимодействия:
Субстанции, приводящие к увеличению клиренса КПК (снижение эффективности КПК за счет индукции микросомальных ферментов), например:
— барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, рифабутин и препарат для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин и эфавиренз и, возможно, также фелбамат, гризеофульвин окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Субстанции, оказывающие вариабельный эффект на клиренс КПК
При одновременном назначении с КПК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в т.ч. комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Эффект данных изменений может быть в некоторых случаях клинически значимым. Поэтому для выявления возможного лекарственного взаимодействия и связанных с этим рекомендаций следует учитывать информацию из инструкций по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции/гепатита С. В случае любых сомнений женщинам, получающим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.
Влияние препарата Регулон ® на другие лекарственные препараты
Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других действующих веществ. Поэтому их концентрации в плазме и тканях могут как повышаться (например, циклоспорина), так и снижаться (например, ламотриджина).
Другие виды взаимодействия
Прием стероидных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрации в сыворотке транспортных белков плазмы, таких как кортикостероид-связывающий глобулин и липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертываемости крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за пределы нормальных значений лабораторных показателей.
