rnfl в офтальмологии что это
Оптическая когерентная томография в ранней диагностике и мониторинге глаукомы: сравнение информативности морфометрических параметров
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Резюме Цель: сравнительная оценка диагностической информативности морфометрических параметров диска зрительного нерва, перипапиллярных нервных волокон сетчатки и комплекса ганглиозных клеток сетчатки в ранней диагностике и мониторинге первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ).
Важнейшими условиями профилактики инвалидности вследствие глаукомы являются ее ранняя диагностика и адекватное диспансерное наблюдение (мониторинг). В то же время отличить норму от ранней патологии и выявить начальные признаки прогрессирования заболевания – одна из самых сложных задач в работе с больными глаукомой.
Диагностика глаукомы за последние годы вышла на новый уровень – используются высокотехнологичные диагностические исследования, в частности методы визуализации диска зрительного нерва (ДЗН). Среди новых технологий особое место занимает оптическая когерентная томография (ОКТ), отличающаяся универсальностью своих диагностических возможностей. Большинство исследовательских работ по ОКТ посвящено диагностике заболеваний сетчатки, значительно меньшее внимание уделяется глаукоме. В то же время диагностические возможности ОКТ при глаукоме велики – ОКТ позволяет оценить параметры ДЗН, слоя нервных волокон сетчатки и комплекса ганглиозных клеток (около 20 морфометрических параметров).
Однако следует признать, что в работе практического врача имеют место определенные сложности в трактовке результатов ОКТ при глаукоме, т.к. не существует стандарта оценки состояния ДЗН и сетчатки, который определял бы наиболее информативные параметры, их необходимое количество и последовательность оценки.
В связи с вышесказанным целью данного исследования явилась сравнительная оценка диагностической информативности морфометрических параметров ДЗН, перипапиллярных нервных волокон сетчатки и комплекса ганглиозных клеток сетчатки в ранней диагностике и мониторинге ПОУГ.
Методы исследования
Проведен анализ результатов обследования и наблюдения 323 человек (544 глаза), из которых 158 мужчин и 165 женщин. Средний возраст составил 52±15,22 года. В контрольную группу вошел 101 человек (202 глаза) – здоровые лица, обратившиеся для профилактического осмотра. Пациентов с ПОУГ было 222 человека (342 глаза), из которых с I стадией глаукомы – 115 человек (185 глаз), со II стадией – 78 человек (121 глаз), с III стадией – 29 человек (36 глаз).
Критериями отбора пациентов с ПОУГ в исследование были высокая острота зрения (0,5–1,0 без коррекции или с коррекцией в пределах ±3,0 диоптрии, астигматизм – не более 1 диоптрии), относительно прозрачный хрусталик или артифакия, отсутствие патологии макулярной области сетчатки. Анализу подвергались сканы с индексом силы сигнала не менее 50.
Всем включенным в исследование проводились стандартное офтальмологическое обследование и ОКТ. ОКТ выполнялась на томографах RTVue-100 фирмы Optovue (США) и Cirrus HD-OCT фирмы Carl Zeiss (США). Использовались протоколы сканирования ONH и RNFL 3,45, GCC для томографа RTVue-100 и Optic Disc Cube 200×200 для томографа Cirrus HD-OCT. У одного пациента обследование проводилось на томографе одного типа.
В общей сложности методом ОКТ оценивались 19 морфометрических параметров: площадь экскавации ДЗН (Cup Area), объем экскавации (Cup Volume), площадь нейроретинального пояска (Rim Area), объем нейроретинального пояска (Rim Volume), соотношение вертикального диаметра экскавации и диаметра ДЗН (Сup/Disc vertical ratio), соотношение горизонтального диаметра экскавации и диаметра ДЗН (Сup/Disc horisontal ratio), соотношение площади ДЗН и площади экскавации (Сup/Disc area ratio), средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (RNFL Thikness), средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GCC Thikness Average), фокальная потеря объема комплекса ганглиозных клеток (FLV), глобальная потеря объема комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GLV). Параметры RNFL Thikness и GCC Thikness дополнительно анализировались по секторам: оценивались верхне-темпоральный (ST), верхне-назальный (SN), назальный (N), нижне-темпоральный (IT), нижне-назальный (IN), темпоральный (T) сегменты для параметра толщины перипапиллярных нервных волокон, а также верхний (GCC Superior) и нижний (GCC Inferior) сегменты для толщины комплекса ГКС.
Оценка диагностической значимости каждого морфометрического и периметрического параметра как в выявлении, так и в мониторинге глаукомы проводилась на основе комплекса статистических критериев, включающего:
– определение чувствительности и специфичности метода;
– ROC-анализ (о высокой диагностической значимости параметра свидетельствовали значения AUC>0,75);
– определение статистической значимости различий;
– корреляционный анализ по Спирмену;
– пошаговый дискриминантный анализ.
Дискриминантный анализ с целью оценки последовательности диагностической значимости морфометрических критериев был выполнен отдельно для выявления и мониторинга глаукомы.
Результаты
В ранней диагностике глаукомы среди всех параметров ОКТ наиболее чувствительными оказались параметры комплекса ганглиозных клеток сетчатки: AUC=0,9271 для GCC Average, AUC=0,9107 для GCC Superior, AUC=0,8894 для GCC Inferior, AUC=0,8725 для GLV.
На втором месте по информативности находились характеристики толщины СНВС, причем не среднее ее значение, а толщина в верхне-темпоральном и нижне-темпоральном отделах (AUC=0,7863 для RNFL IT Thikness, AUC=0,7827 для RNFL ST Thikness).
Среди всех параметров ДЗН в ранней диагностике максимальной информативностью обладал объем нейроретинального пояска (Rim Volume, AUC=0,7602), т.е. параметр, который также характеризует слой нервных волокон сетчатки. Относительно высокой, хотя и меньшей диагностической значимостью, обладали объем и площадь экскавации ДЗН.
Для оценки диагностической ценности метода OКТ в мониторинге ПОУГ был проведен анализ статистической значимости различий параметров между I и II, II и III стадиями заболевания.
В целом статистически значимое различие параметров между I и II стадиями, а также между II и III стадиями ПОУГ выявлено для 13 томографических параметров из 19, то есть ОКТ является очень чувствительном методом для регистрации прогрессирования глаукомы. Самой высокой чувствительностью в мониторинге глаукомы обладают толщина перипапиллярных волокон сетчатки в нижне-темпоральном ( I и II стадии) и верхне-темпоральном (II и III стадии) сегментах.
Среди параметров ДЗН наибольшую чувствительность в мониторинге ПОУГ имеют параметры нейроретинального пояска: объем нейроретинального пояска (Rim Volume) и площадь нейроретинального пояска (Rim Area), т.е. параметры, также отражающие состояние СНВС.
Для выявления последовательности самых информативных диагностических признаков (алгоритма оценки) был проведен пошаговый дискриминантный анализ – раздельно для диагностики и мониторинга глаукомы.
Для дискриминантной модели параметров, чувствительных в ранней диагностике ПОУГ, анализировались результаты обследования в группе пациентов без патологии гидродинамики и в группе пациентов с I стадией ПОУГ, а для дискриминантной модели параметров, чувствительных в мониторинге глаукомы, анализировались результаты обследования в группе пациентов с I и II стадиями ПОУГ.
По результатам дискриминантного анализа наиболее информативные параметры в диагностике и мониторинге ПОУГ различались.
Последовательность диагностической значимости OКT-параметров в диагностике глаукомы выстроилась следующим образом: индекс глобальной потери объема (GLV), среднее значение толщины комплекса ГКС (GCC Average), значение толщины комплекса ГКС в нижнем сегменте (GCC Inferior)) и толщина слоя перипапиллярных нервных волокон сетчатки в нижне-височном сегменте (RNFL IT Thikness). Из параметров ДЗН высокой, хотя и меньшей по сравнению с параметрами комплекса ГКС и СНВС, информативностью обладал объем нейроретинального пояска (Rim Volume). Данную последовательность 5 самых информативных морфометрических параметров можно использовать в качестве алгоритма прочтения результатов ОКТ при диагностике глаукомы. Большинство из них характеризуют комплекс ганглиозных клеток сетчатки.
В мониторинге глаукомы максимальной диагностической значимостью обладали параметры перипапиллярных нервных волокон сетчатки, а именно показатель толщины перипапиллярных нервных волокон в нижне-темпоральном и верхне-темпоральном сегментах (RNFL IT и ST Thikness) и среднее значение толщины перипапиллярных волокон (RNFL Average Thikness). Также очень высокую информативность показал индекс глобальной потери объема комплекса ГКС (GLV). Среди параметров ДЗН чувствительными в мониторинге глаукомы по результатам дискриминантного анализа оказались только параметры объема (Rim Volume) и площади (Rim Area) нейроретинального пояска. Данную последовательность морфометрических параметров можно использовать в качестве алгоритма прочтения результатов ОКТ при мониторинге глаукомы.
В целом ОКТ при I стадии ПОУГ позволяет выявить наличие патологических изменений в 74% наблюдений.
Выводы
Метод ОКТ обладает высокой чувствительностью как в диагностике, так и в мониторинге глаукомы.
Морфометрическими параметрами, обладающими максимальной информативностью в ранней диагностике ПОУГ на основе ОКТ, являются характеристики комплекса ганглиозных клеток сетчатки.
В мониторинге ПОУГ наиболее информативны параметры слоя нервных волокон сетчатки, а именно секторальные изменения толщины СНВС в нижне-темпоральном, верхне-темпоральном отделах.
Rnfl в офтальмологии что это
Тамбовский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Рассказовское шоссе, 1, Тамбов, 392000, Российская Федерация; ФГБОУ ВПО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина», Медицинский институт, ул. Советская, 93, Тамбов, 392000, Российская Федерация
Тамбовский филиал ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Рассказовское шоссе, 1, Тамбов, Российская Федерация, 392000; ФГБОУ ВПО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина», Медицинский институт, ул. Советская, 93, Тамбов, Российская Федерация, 392000
Гейдельбергская ретинотомография диска зрительного нерва в ранней диагностике глаукомы
Журнал: Вестник офтальмологии. 2017;133(4): 17-24
Мачехин В. А., Фабрикантов О. Л. Гейдельбергская ретинотомография диска зрительного нерва в ранней диагностике глаукомы. Вестник офтальмологии. 2017;133(4):17-24.
Machekhin V A, Fabrikantov O L. Heidelberg retinal tomography of the optic disc in the early diagnosis of glaucoma. Vestnik Oftalmologii. 2017;133(4):17-24.
https://doi.org/10.17116/oftalma2017133417-24
Тамбовский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Рассказовское шоссе, 1, Тамбов, 392000, Российская Федерация; ФГБОУ ВПО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина», Медицинский институт, ул. Советская, 93, Тамбов, 392000, Российская Федерация
Цель — провести анализ анатомо-топографических параметров диска зрительного нерва (ДЗН) в зависимости от его площади и определить границы нормы и патологии у пациентов с подозрением на глаукому. Материал и методы. Проанализировано 408 глаз 302 пациентов в возрасте от 25 до 76 лет (в среднем 50,5±12,5 года), мужчин и женщин приблизительно поровну. Глаза были разделены на 8 групп в зависимости от площади диска — от 0,89 до 3,5 мм2. Проведены ретинотомографические исследования (HRT3) 11 параметров ДЗН в целом по диску и по секторам, 4 из которых (disc area, rim area, cup/disc area, mean RNFL thickness) представлены в статье. Результаты. Выявлены большая вариабельность площади ДЗН среди обследованных глаз и индивидуальные морфометрические особенности его параметров. Показана высокая статистическая достоверность различия всех указанных параметров ДЗН как в целом, так и по секторам в зависимости от площади диска, за исключением параметра mean RNFL thickness, который не зависит от площади диска. Заключение. С целью раннего выявления глаукомы при анализе данных ретинотомографии целесообразно учитывать индивидуальные анатомо-морфометрические особенности ДЗН, связанные с его площадью.
Тамбовский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Рассказовское шоссе, 1, Тамбов, 392000, Российская Федерация; ФГБОУ ВПО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина», Медицинский институт, ул. Советская, 93, Тамбов, 392000, Российская Федерация
Тамбовский филиал ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Рассказовское шоссе, 1, Тамбов, Российская Федерация, 392000; ФГБОУ ВПО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина», Медицинский институт, ул. Советская, 93, Тамбов, Российская Федерация, 392000
Появление в конце 90-х годов прошлого века на офтальмологическом рынке уникального оборудования (HRT, OCT, GDx VSS и др.) дало возможность офтальмологам проводить значительно более точный, на микронном уровне, анализ различных параметров диска зрительного нерва (ДЗН), необходимый для раннего выявления глаукомы и динамического наблюдения больных.
Проводились исследования параметров ДЗН в нормальных глазах [12, 13] при различных видах рефракции [14—16]. Однако нам не встретилось ни одной работы, в которой бы имелась информация о конкретных границах нормы каждого параметра как в целом по диску, так и по шести его секторам в зависимости от площади ДЗН. Вместе с тем на практике нередко наблюдаются случаи несовпадения результатов данных HRT c клиническими данными, особенно при большой и маленькой площади диска. Этой проблеме и посвящена представленная работа, цель которой состояла в проведении анализа анатомо-топографических параметров ДЗН в зависимости от его площади и определении границ нормы и патологии у пациентов с подозрением на глаукому и начальную глаукому.
Материал и методы
Отбор пациентов проводили в течение 2008—2014 гг. на базе Тамбовского филиала «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» из сотрудников филиала и пациентов, обратившихся по поводу осмотра с профилактической целью. В группы отбирали клинически здоровые глаза без признаков воспаления, с прозрачными оптическими средами, отсутствием патологии сетчатки и зрительного нерва, с истинным уровнем внутриглазного давления (ВГД) не более 21 мм рт.ст., остротой зрения с коррекцией не менее 0,5, рефракцией от (+)5,0 до (–)10 дптр, отсутствием патологических изменений центрального поля зрения по данным стандартной автоматической периметрии (SAP).
Из нескольких тысяч пациентов, прошедших обследование на лазерном сканирующем ретинотомографе HRT 3, было отобрано 302 человека (408 глаз) в возрасте от 25 до 76 лет (в среднем 50,5±12,5 года). Мы намеренно отошли от существующего принципа включения данных только одного глаза, поскольку более чем у 60% обследованных лиц различие в площади диска обоих глаз составляло 0,2 мм 2 и более. Техника обследования, которую проводили опытные, обученные сотрудники, полностью соответствовала рекомендациям разработчиков данного прибора. При этом для анализа отбирали только те данные, достоверность которых (average variability) не превышала 35 мкм (в среднем 21±6 мкм).
В каждой группе анализировали 11 наиболее показательных и доступных для понимания параметров как в целом по диску (disc area, linear cup/disc ratio), так и по 6 его секторам (cup area, rim area, cup/disc area ratio, cup vol., rim vol., cup/rim vol ratio, mean cup depth, max cup depth, mean RNFL thickness, RNFL cross section area).
Cтатистическую обработку материала проводили с помощью компьютерной программы Statistica 10. Дополнительно использовали непараметрический анализ независимых групп Манна—Уитни и дисперсионный анализ межгрупповых различий.
Результаты
Самую многочисленную группу составили глаза с площадью ДЗН от 1,67 до 2,38 мм 2 (54%), глаза с площадью диска менее 1,67 и более 2,38 мм 2 составили соответственно 24 и 22% (рис. 1).
Рис. 1. Распределение глаз с разной площадью ДЗН.
В 322 (79%) глазах рефракция составила Em±3,0 дптр, в 86 глазах (21%) имелась миопия, которая в колонках на рис. 1 представлена темным цветом. Во всех группах величина миопии составила в среднем 6,0—7,0 дптр (от 3,5 до 10 дптр). Наименьший процент миопии имел место в 1, 2 и 4-й группах (соответственно 5, 15 и 14%), наибольший — в 7-й (65%) и в 8-й (26%) группах, в остальных — процент миопических глаз составил от 19 до 25%.
Таблица 1. Параметры rim area, cup/disc area ratio, mean RNFL thickness в целом по диску при различной его площади (M±m) Примечание. В последней строке таблицы представлена статистическая значимость межгрупповых различий показателей по результатам дисперсионного анализа. Полужирным шрифтом отмечены минимальные значения.
Из 11 анализированных параметров представлены только 3, которые, на наш взгляд, являются наиболее показательными и заслуживающими внимания, — это rim area, сup/disc area ratio и mean RNFL thickness. Для каждого параметра в целом по диску указаны M±m, минимальные и максимальные границы процентилей (5—95%) и статистическая значимость межгрупповых различий показателей по результатам дисперсионного анализа, которая показала высокую степень достоверности для всех параметров, кроме mean RNFL thickness.
Параметр rim area показывает закономерное увеличение по мере увеличения площади ДЗН не только по данным M±m, но и по его минимальной и максимальной величине. При этом для данного параметра наиболее значимыми для определения границы нормы и патологии являются его минимальные значения, которые в табл. 1 отмечены полужирным шрифтом.
Достоверность различия величины rim area между группами наглядно иллюстрирует критерий Бонферрони (метод множественного тестирования (табл. 2). Результаты попарного сравнения межгрупповых различий данного параметра указывают на то, что значимые различия наблюдаются во всех случаях с высокой степенью достоверности.
Таблица 2. Статистическая значимость (р) межгруппового различия параметра rim area с поправкой Бонферрони
Параметр сup/disc area ratio также показывает закономерное увеличение в зависимости от площади ДЗН (см. табл. 1), и, хотя статистически достоверное различие наблюдается только между показателями 1-й и 2-й (р=0,000), 3-й и 4-й (р=0,017), 4-й и 5-й групп (р=0,023), максимальные величины этого параметра, наиболее значимые для определения границы нормы и патологии, заметно повышаются с увеличением площади диска.
Результаты попарного сравнения сup/disc area ratio представлены в табл. 3, из которой видно отсутствие значимых различий между показателями 5-й и 6, 7, 8-й групп. Однако следует отметить, что, несмотря на это, верхние границы нормы параметра в 6, 7 и 8-й группах заметно различаются.
Таблица 3. Статистическая значимость межгрупповых различий (р) параметра cup/disc area ratio при попарном сравнении с поправкой Бонферрони
В табл. 4 представлен подробный анализ параметра rim area в 6 секторах ДЗН в зависимости от его площади. Несмотря на небольшое, но закономерное увеличение M±m с увеличением площади диска во всех секторах, нижние границы нормы в височных секторах изменялись в меньшей степени, в то время как в носовых секторах эта закономерность наблюдалась заметнее. Наименьшая величина rim area была выявлена в 1-й группе, наибольшая — в 8-й, что подтверждает парный тест Манна—Уитни между 1-й и 4-й, а также 5-й и 8-й группами, который показал высокую степень различия во всех секторах, за исключением височного сектора, между 5-й и 8-й группой.
Таблица 4. Rim area в 6 секторах ДЗН при его различной площади Примечание. Полужирным шрифтом отмечены нижние границы нормы rim area в каждой группе и в каждом секторе.
Что касается параметра mean RNFL thickness, то на него не оказывает влияния площадь ДЗН (см. табл. 1). Значения M±m практически одинаковые во всех группах (0,27±0,07), а минимальные величины этого параметра, являющиеся главными в определении границы нормы и патологии, колеблются от 0,13 до 0,15 мм. Заметное уменьшение минимальной границы этого параметра в 7-й группе может быть отражением преобладания глаз с высокой миопией (65%), при которой и в норме может наблюдаться заметное уменьшение толщины слоя нервных волокон [17, 18].
Обсуждение
Наши исследования подтвердили данные других авторов [12, 14] о большой вариабельности площади ДЗН среди населения, поэтому логично предположить, что и внутренние параметры диска, которые стало возможным исследовать с появлением современных методов ретинотомографии, могут различаться.
Представленные в статье данные свидетельствуют о высокой статистической достоверности различия параметров rim area и cup/disc area ratio в целом по диску в зависимости от его площади. Исключение составляет параметр mean RNFL thickness, который показал полную независимость от площади ДЗН как по средним значениям, так и по минимальным и максимальным границам.
Представленная в данной статье информация характеризует подобную тенденцию для остальных 8 параметров как в целом по ДЗН, так и по 6 его секторам. Мы не заостряем внимания на конкретных цифрах, суть не в этом. Главное состоит в том, что, используя цифровой материал компьютерной программы HRT 3 с учетом разделения глаз по площади на 8 групп, нами была разработана собственная программа, которая с помощью цветного кодирования всех 11 патологически измененных параметров (отличающихся от нормы на 2,0—2,58—3,0 σ) в целом по диску и во всех его секторах дает наглядную морфометрическую картину нормы и патологии [11, 18].
В качестве иллюстрации приводим клинический случай.
У пациентки Л. 60 лет за месяц до обращения в поликлинику по месту жительства было выявлено повышение уровня ВГД в обоих глазах и назначен 0,5% раствор бетоптика. При обращении острота зрения в обоих глазах 0,5 с коррекцией. В правом глазу IOPg составляло 26,9 мм рт.ст., в левом — 20,8 мм рт.ст. Передний отдел обоих глаз без патологии, имеются небольшие помутнения в хрусталике, ДЗН бледно-розовый, с четкими границами. Гониоскопия: угол передней камеры открыт, средней ширины. Длина оси OD 23,18 мм, OS — 23,24 мм. Компьютерная периметрия выявила небольшие начальные изменения центрального поля зрения в обоих глазах (рис. 2).
Рис. 2. Результаты компьютерной периметрии пациентки Л. 60 лет. а — правый глаз; б — левый глаз.
Главный отчетный протокол (рис. 3) показал при практически одинаковых размерах ДЗН (1,27 и 1,28 мм 2 ) некоторое увеличение площади экскавации и истончение нейроретинального пояска в височном секторе правого глаза. Однако параметр MRA, который считается наиболее показательным при глаукоме, не выявил патологических отклонений ни в правом, ни в левом глазу. Цифровая таблица компьютерной программы HRT (рис. 4) показала патологические отклонения в целом по диску только таких параметров, как rim vol (р 
Рис. 3. Главный отчетный протокол программы HRT 3 пациентки Л. 60 лет.
Рис. 4. Цифровая таблица компьютерной программы HRT 3 пациентки Л. (правый глаз).
В то же время наша программа (рис. 5) наглядно показала патологические изменения многих параметров не только в целом по ДЗН, но и во всех 6 его секторах, с различной глубиной поражения, которая определяется по цвету параметра (желтым цветом отмечен параметр, который превышает норму на 2 сигмы, красным — на 2,56 и синим — на 3 сигмы и более, что соответствует таким значениям статистической достоверности отличия от нормы, как: 
Рис. 5. Цветное изображение патологически измененных параметров того же глаза, обработанное по нашей программе.
Учитывая наличие патологических изменений по данным компьютерной периметрии и результатов HRT, можно с полным основанием поставить диагноз первичной открытоугольной I б глаукомы в правом глазу и 1 а глаукомы — в левом.
Заключение
Лазерная сканирующая ретинотомография диска зрительного нерва с помощью аппарата HRT 3 получила высокую оценку офтальмологов многих стран благодаря ее высокой точности и доступности для понимания привычных для глаза рядовых офтальмологов отчетных протоколов. Несмотря на то что в источниках литературы имеются указания на значительную вариабельность площади ДЗН, влияющей на его внутреннюю морфометрическую структуру, технология HRT сохраняет старый (первоначальный) принцип анализа трех больших групп.
В течение 7 лет мы применяем анализ параметров ДЗН в 8 группах, статистически достоверно отличающихся друг от друга по площади диска. Определили для каждой группы границы нормы и патологии и с помощью цветного кодирования патологически измененных параметров получили возможность более раннего выявления глаукомных изменений.
Концепция и дизайн исследования: В.М.
Сбор и обработка материала: В.М.
Статистическая обработка: О.Ф.
Написание текста: В.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.