rauwolfia vomitoria extract что это
Раувольфия змеиная (Rauwolfia serpentine Benth.)
Син.: раувольфия змеевидная, серпентина, индийский змеиный корень.
Оглавление
Формула цветка
В медицине
Корни раувольфии змеиной можно найти в спортивных добавках. Их присутствие там объясняется наличием в растении широко разрекламированного алкалоида йохимбина, которому приписывается липолитическое действие.
Противопоказания и побочные действия
Препараты раувольфии змеиной следует применять, предварительно проконсультировавшись с врачом и с осторожностью. Не рекомендованы они беременным, лицам с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язва желудка или двенадцатиперстной кишки, дивертикулез и язвенный колит. Раувольфия змеиная не сочетается с алкоголем, некоторыми противокашлевыми препаратами и лекарствами от гриппа. Не стоит принимать ее без рекомендации врача и при приеме барбитуратов или антипсихотических препаратов. Неправильная дозировка раувольфии может вызвать нарушение кровообращения, депрессию и беспокойный сон, отягощенный кошмарами. Слишком длительное применение препаратов из растения способно привести к синдрому Паркинсона, а некоторые врачи предполагают, что и к раку.
Классификация
Раувольфия змеиная (лат. Rauwolfia serpentine Benth) – многолетний вечнозеленый полукустарник из семейства кутровые (лат. Apocynaceae). Кроме змеиной к роду Раувольфия (лат. Rauwolfia) относится еще несколько деревьев и кустарников, но такие же алкалоиды, как в серпентине, есть лишь в раувольфии седоватой (лат. Rauwolfia canescens L.) и раувольфии рвотной (лат. Rauwolfia vomitoria Afz.)
Ботаническое описание
Вечнозеленые полукустарники раувольфии змеиной могут достигать 1 метра в высоту. Целебное корневище у них вертикальное, изогнутое, с многочисленными корнями серовато-ржавого цвета, длиной от 20 до 40 сантиметров. На изломе корневище светлое, неволокнистое. Стебель покрыт беловатой корой, обычно он неветвистый. Листья растения короткочерешковые, мутовчатые, в одной мутовке от 3 до 5 продолговато-эллиптических, обратнояйцевидных или ланцетных листочков, тонких, голых и блестящих, сверху заостренных и светло-зеленых очередных или гораздо реже, супротивных. Листья раувольфии могут быть от 8 до 18 сантиметров в длину. Цветки растения пятичленные, собраны в зонтиковидные соцветия. У них белый или розовый венчик и яркие красные цветоножки с чашелистиками, пестик, состоящий из двух плодолистиков, соединенных нитевидным столбиком с цилиндрическим рыльцем.Формула цветка раувольфии змеиной: *Ч(5)Л(5)Т5П(2). Плоды растения красные, состоят из двух сросшихся до середины сочных костянок.
Распространение
В диком виде раувольфия змеиная произрастает в Индии, Таиланде, Индокитае, в Индонезии и на Шри-Ланке. Растение предпочитает опушки влажных тропических лесов. Раувольфию змеиную пытались культивировать на территории Закавказья, но опыт не дал положительных результатов.
Заготовка сырья
Хотя раувольфия змеиная и часто встречается в дикорастущем состоянии, этого сырья не хватает, чтобы удовлетворить нужды фармацевтической промышленности, поэтому растение выращивают на плантациях. Культивируемые растения собирают на 3-4 году жизни, в фазе плодоношения, выкапывая с корневищем. Корневища с корнями обрезают, очищают от грязи, стараясь не повредить покрывающую их бурую кору, наиболее богатую алкалоидами. Сырье с поврежденной корой считается дефектным. Раувольфию сушат, предварительно нарезав на куски. Сушить раувольфию змеиную можно при ясной погоде на открытом воздухе или в специально оборудованном, хорошо проветриваемом помещении, где стоят сушилки с температурой в 50-60°С.
Химический состав
Корневища раувольфии змеиной содержат не менее 50 различных индольных алкалоидов (1-2% от общей массы), наиболее важными из которых являются резерпин, ресциннамин, аймалин и серпентин. Также в них есть крахмал, смолы и стерол. В стебле раувольфии содержится млечный сок, флавоноиды и каратиноиды.
Фармакологические свойства
Лечебные свойства раувольфии змеиной связаны с содержащимися в ней алкалоидами. Резерпин замедляет ритм сердечных сокращений, оказывает гипотензивное действие, развивающееся медленно и длящееся в течение нескольких часов, он обладает седативными свойствами, вызывает сонливость, близкую к физиологической. Также резерпин понижает температуру тела и обмен веществ, углубляет дыхание, суживает зрачки, угнетает интероцептивные рефлексы на артериальное давление. Аймалин обладает антиаритмической активностью.
Официальная медицина использует резерпин в таблетках и растворе как гипотензивное и седативное средство при вегетативной дистонии, функциональных нарушениях сердечной деятельности. Ранее резерпин часто использовался при лечении психических заболеваний (психоневрозов), но современные медики считают, что препарат был переоценен и назначают его все реже. Аймалин как противоаритмический препарат применяют при предсердной и желудочковой экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии. Комплексный препарат раувольфии, раунатин имеет седативное и гипотензивное действие, другой комплексный препарат – рауседил, вводят при гипертонических кризах и психозах, чтобы снять возбуждение. Отвар корней раувольфии используют как снотворное средство.
Применение в народной медицине
В восточной медицине корень раувольфии змеиной используют от бессонницы, головной боли, нервозности, ряда психических расстройств, эпилепсии, высокого давления. Также растение считается эффективным средством при запорах, болезнях печени, отеках. Его по-прежнему употребляют, спасаясь от укусов ядовитых гадов, оттого в Индии крестьяне стараются иметь в саду несколько кустарников раувольфии. Пасту, приготовленную из корней раувольфии, принимают от запоров и натираются ею, спасаясь от ревматизма. Лекари дают раувольфию как глистогонное и жаропонижающее средство, лечат ей лихорадку и холеру. Отвар корней растения народные целители рекомендуют пить курсом, чтобы справиться с алкогольными психозами.
В гомеопатии раувольфия змеиная известна как Rauvolfia serpentina. В низких степенях разведения ее прописывают как средство от гипертонии, в высоких – раувольфию пьют от психозов и некоторых нервных заболеваний.
Историческая справка
Раувольфия змеиная известна с глубокой древности. Она упоминается в индийских медицинских трактатах, датированных 600 годом до н.э., числится среди 50 основных трав, применяемых в китайской медицине. Отвар раувольфии использовали для лечения укусов ядовитых насекомых и рептилий. Существует легенда, согласно которой напитком из «змеиного корня», так в Индии называют раувольфию, Александр Македонский лечил своего друга и полководца Птоломея, раненого ядовитой стрелой.
Есть у раувольфии и другое название, данное ей индийцами – «корень безумцев». Жители этой страны верили, что растение способно справиться с такими недугами, как паранойя, повышенная тревожность и нервозность. Эти полезные свойства раувольфии были проверены гораздо позже западными медиками. Выделенным из растения резерпином, в пятидесятых годах прошлого века они пытались лечить шизофрению. Конечно, препарат был намного эффективнее принятой в то время шоковой терапиии лоботомии, но все же не был панацеей. Однако исследование свойств алкалоидов, выделенных из раувольфии, помогло определить ту область медицины, где он наиболее уместен и незаменим.
Большим поклонником препаратов из раувольфии был духовный лидер индийской нации – Махатма Ганди. Каждый день он пил чай из измельченного в порошок «змеиного корня» и верил, что тот помогает ему сохранять душевное здоровье и равновесие.
Литература
1. «Атлас лекарственных растений СССР» под редакцией Цицина Н.В., Москва, Государственное издательство медицинской литературы, 1962– 472-473 с.
2. «Лекарственное сырье растительного и животного происхождения. Фармакогнозия» под редакцией Яковлева Г.П., Санкт-Петербург, СпецЛит 2006 – 644-646 с.
4. Турова А. Д., Сапожникова Э.Н., «Лекарственные растения ССР и их применение», издание четвертое, Москва, Медицина – 107 с.
5. «Ботанико-фармакогностический словарь», под редакцией Блиновой К.Ф. и Яковлева Г.П., Москва, Высшая школа,1990 – 229-230 с.
6. МуравьеваД.А., ГаммерманА.Ф., «Тропические и субтропические лекарственные растения», Москва, Медицина, 1974 – 140-142 с.
Раунатин-Здоровье : инструкция по применению
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой, 2 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
вспомогательные вещества: сахар, крахмал картофельный или крахмал кукурузный, глюкоза, кальция стеарат, кислота стеариновая, масло вазелиновое;
состав оболочки: сахар, магния карбонат легкий, титана диоксид (Е 171), повидон, краситель сиковит Green Z 2755, тальк, кремния диоксид коллоидный, воск пчелиный, масло вазелиновое.
Описание
Таблетки, покрытые оболочкой, светло-зеленого цвета, с двояковыпуклой поверхностью. На поверхности таблеток допускается мраморность и вкрапления. На поперечном разрезе видно три слоя.
Фармакотерапевтическая группа
Гипотензивные препараты. Раувольфии алкалоиды Раувольфии алкалоидов сумма.
Фармакологические свойства
Раувольфии алкалоиды хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 1–3 часа после приема. Связывание с белками крови составляет 40–50 %. Период полувыведения – 50–170 часов. Метаболизируются в кишечнике и печени; выводятся, главным образом, с калом, а также с мочой.
Препарат содержит сумму алкалоидов из корней раувольфии змеиной (Rauwolfia serpentina Benth.) или коры корней раувольфии рвотной (Rauwolfia vomitoria Afz) семейства куртовых (Apocynaceae). Алкалоиды представлены резерпином, серпентином, аймалином и др. Общее содержание алкалоидов – не менее 90 %.
Раунатин обладает гипотензивным эффектом, обусловленным снижением содержания биогенных моноаминов (норадреналин, дофамин, серотонин) в центральной нервной системе (кортико-гипоталамических структурах, особенно задней части гипоталамуса). Нарушая процессы депонирования медиатора в везикулах пресинаптической мембраны периферических адренергических нервных окончаний, сосудистой стенки, мозговом слое надпочечников, препарат блокирует адренергическую передачу, что приводит к постепенному снижению артериального давления. Гипотензивный эффект препарата развивается более постепенно, чем у резерпина, но по выраженности существенно не уступает резерпину. Особенностью препарата является усиление клубочковой фильтрации в почках, что приводит к увеличению почечного кровообращения.
Препарат обладает также антиаритмическим действием и успокаивающим влиянием на центральную нервную систему. Седативное действие препарата выражено в меньшей степени, чем у резерпина.
Терапевтический эффект препарата развивается постепенно к 10–14 дню после начала его применения и сохраняется на протяжении 2–3 месяцев.
В ряде случаев раунатин переносится лучше резерпина.
Показания к применению
— артериальная гипертензия легкой и средней степени
Раувольфия Змеиная — показания к применению и лечебные свойства
Раувольфия змеиная – растение, считающееся лекарственным. Оно произрастает в Индии, Индонезии, Суматре, Таиланде, а также на Шри-Ланке на опушках тропических лесов. Растение издавна применяется в медицинской практике и изучается в фармакогнозии. В прошлом столетии из него был выделен алкалоид резерпин, который в современной медицине является самым эффективным средством для снижения кровяного давления. Начинают собирать раувольфию на третьем году жизни, в период созревания плодов. В качестве сырья применяют корни раувольфии.
Ботаническое описание
Раувольфия змеиная – растение семейства кутровые, которое растет до одного метра в высоту. Растение имеет одревесневшее корневище, растущее вертикально до сорока сантиметров с большим количеством корней серого оттенка.
Стебель раувольфии не ветвится, он имеет белую кору, покрытую чечевичками. Листья растения имеют короткие черешки, форму эллипса или ланцета, края их заострены, основание сужено, собраны в мутовки от трех до пяти штук. Листья раувольфии тонкие и гладкие имеют светлый зеленый цвет, растут до семнадцати сантиметров в длину.
Цветки растения белого или розового цвета, собраны в соцветия диаметром до пяти сантиметров. Цветок имеет мелкий прицветник, пятираздельную чашечку ярко-красного цвета со свободными долями в форме ланцета или треугольника.
Венчик у цветка имеет пять лепестков, внутри покрыт волосками, снаружи гладкий. В цветке имеется пять тычинок, которые крепятся к трубке венчика.
Пестик раувольфии змеиной имеет два плодолистика, которые соединены столбиком и заканчиваются рыльцем. Плоды состоят из двух костянок, которые срослись между собой и имеют форму яйца. Они созревают в период с марта по сентябрь. Семена ассиметричны, имеют длину до шести миллиметров, они желтого или серого цвета.
Химический состав
В медицинской практике используются корни раувольфии. В их составе содержится больше пятидесяти алкалоидов. Самыми главными действующими веществами выступают: резерпин, серпентин, аймалин и ресциннамин. Все алкалоиды выступают производными йохимбина.
Состав раувольфии
Помимо основных действующих компонентов, которые так ценны в медицинской практике, в состав раувольфии входит крахмал, стерол, различные смолы. Стебель растения содержит каратониды, флавоноиды и млечный сок.
Лечебные свойства раувольфии
Раувольфия змеиная ценится за содержание в ней большого количества алкалоидов, поэтому растение входит в состав многих препаратов. Оно способствует снижению кровяного давления, устранению аритмии, нормализует деятельность нервной системы, лечит бессонницу.
Также входящие в состав растения вещества нормализуют метаболизм, деятельность дыхательной системы, способствуют сужению зрачков.
В практической медицине используются препараты раувольфии для терапии патологий сердечно-сосудистой и нервной системы, психических болезней. Препараты обладают седативным и гипотензивным эффектом, способствуют устранению психического возбуждения, помогает устранить бессонницу.
Полезные свойства раувольфии
Раувольфия змеиная имеет множество полезных свойств. Она обладает снотворным, успокаивающим, обезболивающим, антиаритмическим и антиоксидантным эффектом.
Благодаря полезным свойствам растение входит в состав многих препаратов от гипертонии, психозов и прочих психических заболеваний, а также тех, что используются для терапии патологий ЖКТ, устранения головной боли, способствуют поднятию тонуса матки.
Корни растения используют в производстве спортивных добавок, так как они обладают липолитическим эффектом.
Заготовка раувольфии
В медицине используют корни растения. Раувольфия змеиная выращивается фармакологическими компаниями на плантациях, так как сырья, производимого в дикой природе, не хватает на производство препаратов.
Сырье берется с растений, которым более трех лет. Его корни выкапывают, чистят от грязи таким образом, чтобы кора не повредилась, ведь именно в ней больше всего содержится алкалоидов.
Корни режут на кусочки и сушат на открытом воздухе в солнечную погоду. Также ее можно сушить в помещении, которое хорошо проветривается, или в сушилках при температуре в пятьдесят градусов по Цельсию.
Хранение раувольфии
После просушки корни отправляются на переработку и производство препаратов. Препараты раувольфии в порошке хранятся по списку А, в таблетках – по списку Б.
Противопоказание к применению
Препараты раувольфии принимают осторожно, после консультации с доктором. Самолечением заниматься не рекомендуется. Противопоказано употребление средств на основе этого растения женщинам, которые вынашивают ребенка, кто имеет язвенную болезнь, колит и дивертикулез.
Недопустимо одновременно употреблять раувольфию с алкоголем, барбитуратами, а также препаратами от кашля, психических расстройств, гриппа.
При передозировке развивается депрессия, нарушается сон и кровообращение. Длительное лечение может спровоцировать рак или синдром Паркинсона.
Применение в народной медицине
Корень растения издавна используется в народной медицине. Им лечат нарушение сна, высокое кровяное давление, неврозы, психические расстройства и эпилепсию. Нередко растение используется для терапии заболеваний печени, при отечности и запорах.
Также часто раувольфия змеиная используется при укусах ядовитых змей. Пасту из растения применяют при ревматизме, настойку назначают при поражении гельминтами, а также в качестве жаропонижающего средства, для лечения холеры, алкогольных психозов.
В низких дозировках отвары и настои из растения применяют для снижения кровяного давления, в более высоких дозах – для устранения психозов, патологий нервной системы, неврозов.
Препараты из сырья раувольфии на ранних стадиях гипертонии
Препараты раувольфии выпускаются в форме пилюль и порошка. Пилюли в количестве одной штуки принимают три раза в сутки. Доктор может выписать такие препараты на рани стадиях гипертонии, как «Резерпин» или «Раунатин».
Препарат «Аймалин» также принимают в количестве одной таблетки три раза в сутки. Этот медикамент выпускается и в ампулах. Внутривенно вводят по два миллилитра лекарства, разведенного в десяти миллилитрах физиологического раствора.
Курс терапии составляет не меньше двух недель. Выздоровление наступает через три месяца.
Состав для лечения шизофрении и алкогольного психоза
В народной медицине используют растение для терапии шизофрении и алкогольного психоза.
Применяют следующий рецепт:
При продолжительной бессоннице
Для нормализации сна используют такой рецепт:
Настой из корней раувольфии при учащении сердечного ритма
Для устранения аритмии и тахикардии:
Перед использованием рецептов народной медицины рекомендуется проконсультироваться с доктором.
Раувольфии экстракт
Показания
Противопоказания
Повышенная чувствительность к алкалоидам раувольфии; артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, органические поражения сердца, брадикардия, аортальные пороки, выраженный церебральный атеросклероз, депрессия, эпилепсия, паркинсонизм, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, язвенный колит, нефросклероз, бронхиальная астма, феохромоцитома, электросудорожная терапия.
Побочные действия
Главный боль, сонливость, потливость, депрессия, общая слабость, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышение или снижение аппетита, слюнотечение, сухость во рту, повышение секреции желудочного сока.
Особенности применения
Применение в период беременности или кормления грудью
Применение препарата в период беременности и кормления грудью противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Передозировка
Потливость, общая слабость и выраженная артериальная гипотензия. В тяжелых случаях после короткого периода эйфории развивается сонливость, гиподинамия, тяжелая депрессия (что может привести к суициду), явления выраженного паркинсонизма, потеря сознания, кома, судороги, угнетение дыхания, гипотермия.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Обратите внимание!
Описание препарата Раувольфии экстракт на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Флавоноиды глазами фармаколога. Антиоксидантная и противовоспалительная активность
Полный текст
Аннотация
Обзор литературы посвящен рассмотрению механизмов антиоксидантного и противовоспалительного действия флавоноидов. При обсуждении антиоксидантного эффекта подробно рассмотрены механизмы скавенирования реактивных форм кислорода, хелатирования переходных металлов, активации антиоксидантных ферментов. В рассмотрении противовоспалительного действия акцент сделан на воздействии флавоноидов на активность факторов и путей транскрипции, участвующих в формировании воспалительной реакции.
Ключевые слова
Полный текст
Интерес к флавоноидам как к антиоксидантным средствам возник в середине 90-х гг. и в значительной степени был обусловлен появлением такого пищевого феномена, как «французский парадокс», который позднее был распространен и на народы других средиземноморских стран [22]. Целый ряд эпидемиологических исследований показал, что у жителей этих стран, несмотря на потребление жирной пищи, зачастую невысокую физическую активность и распространенность курения, особенности питания прямо коррелируют с относительно невысоким процентом сердечно-сосудистых заболеваний и высокой продолжительностью жизни. Изучение диеты людей, населяющих эти страны, показало наличие в их рационе значительного количества разнообразных флавоноидных соединений, главным образом в овощах, фруктах, винограде и красном вине [29, 34, 50, 51, 70, 74]. В последние годы появились основания говорить об аналогичном «азиатском парадоксе», характерном для народов, населяющих Японию и другие страны Юго-Восточной Азии, который обусловлен потреблением рыбы и морепродуктов, а также ряда пищевых продуктов растительного происхождения, в первую очередь сои [66, 87]. При этом принято считать, что наибольшую роль в многообразном влиянии флавоноидов на организм человека играют их антиоксидантные свойства.
Многочисленные исследования, проведенные в основном in vitro, показывают, что флавоноиды могут быть отнесены к неферментным антиоксидантам, способным прямо или косвенно ослаблять или предупреждать клеточные повреждения, вызываемые свободными радикалами [70]. По предложению авторов цитированной работы, флавоноиды могут осуществлять свой антиоксидантный эффект с помощью следующих механизмов:
Не отвергая всех перечисленных выше возможностей, остановимся, по нашему мнению, на основных.
Способность ряда флавоноидов «гасить» РФК связана с особенностями их химического строения и обусловлена необходимостью либо отдавать атом водорода, либо выступать в качестве доноров электрона. В результате этих реакций происходит нейтрализация биологической активности свободных радикалов. Сами же антиоксиданты, отдав атом водорода или электрон, приобретают радикальные свойства. Правда, образовавшиеся при этом радикальные молекулы значительно более стабильны в сравнении с нейтрализуемыми радикалами, что делает их взаимодействие с субстратом маловероятным [8, 56, 57]. Высказывается и иная точка зрения, согласно которой образующийся промежуточный феноксильный радикал не стабилен, и одной из особенностей этого соединения является способность к делокализации неспаренного электрона, то есть к его перемещению в ароматическое кольцо с образованием ряда резонансных структур. Так что образовавшийся радикал может реагировать с другими свободными радикалами [1]. Не исключено, что это обусловливает возникновение у ряда флавоноидов прооксидантных свойств. Существует мнение, согласно которому большое значение имеет механизм отдачи водорода, поскольку процесс переноса электрона требует привлечения более высокой энергии [59]. При этом способность скавенировать свободные радикалы во многом определяется количеством гидроксильных групп и их расположением в молекуле флавоноида. Учитывая изложенное, отметим, что принятый сегодня консенсус относительно связывания флавоноидами свободных радикалов впервые в виде гипотезы был предложен W. Bors et al. еще в 1990 г. [17] и впоследствии поддержан многими исследователями [20, 52, 54, 69, 70]. Выдвинутая гипотеза включает три основных момента, представленных на рис. 1.
Рис. 1. Основные мишени в молекуле флавоноидов, обеспечивающие связывание свободных радикалов, на примере химической структуры кверцетина (модификация J.B. Bubols et al., 2013)
Из рис. 1 следует следующее.
В экспериментах in vitro установлено, что именно те флавоноиды, которые обладают всеми отмеченными особенностями химической структуры, отличаются наибольшей способностью гасить свободные радикалы. К таким полифенолам относятся флавонолы кверцетин и мирицетин, а также флаван-3-олы эпикатехина галлат, эпигаллокатехин и особенно эпигаллокатехина галлат. При этом значительное участие в усилении антирадикальной активности принимает гидроксильная группа в положении 3, которая придает дополнительную активность флавонолам и флаван-3-олам [8].
В то же время можно считать установленным, что антиоксидантная активность присуща агликонам, но не гликозилированным или конъюгированным дериватам флавоноидов. По-видимому, такое различие обусловлено тем, что в процессе гликозилирования, глюкуронизации, сульфатирования и метилирования происходит замещение гидроксильных групп у ароматических колец, ответственных за взаимодействие со свободными радикалами, что, вероятно, снижает антиоксидантную активность [75].
Большое значение в механизме антиоксидантного действия флавоноидов имеет хелатирование металлов переменной валентности. Флавоноиды легко связывают ионы таких переходных металлов, как железо и медь, которые, инициируя перекисное окисление, способствуют образованию свободных радикалов. По мнению многих исследователей, хелатирование металлов является наиболее эффективным путем подавления процессов перекисного окисления флавоноидами [8].
Хорошо известно, что генерация супероксидного радикала происходит под влиянием металлсодержащих NАD(P)Н-зависимых оксидаз и цитоплазматической ксантиноксидазы, локализованных во многих клетках. При этом кислород может превращаться в супероксидный радикал по уравнению:
О2 + Fe2+ или Cu+ → + Fe3+ или Cu2+
Образовавшийся супероксидный радикал быстро дисмутирует с образованием перекиси водорода H2O2, которая, не будучи свободным радикалом, быстро превращается в самый реактивный из оксирадикалов — гидроксильный радикал HO· в соответствии с известной реакцией Фентона:
Fe2+ или Cu+ + H2O2 → Fe3+ или Cu2+ + OH‾ + HO·
Исходным материалом для этой же реакции служит избыток железа, превышающий количество Fe3+, находящееся в связанном состоянии с трансферрином, протеином, транспортирующим железо [39]. Кроме того, супероксидный радикал обеспечивает высвобождение Fe2+из ферритина и содержащих кластеры железо-сера дегидратаз путем редуцирования Fe3+, а также способен редуцировать железо или медь в реакции:
+ Fe3+ или Cu2+ → O2 + Fe2+ или Cu+,
поставляя редуцированные ионы переходных металлов для реагирования с H2O2 [20, 67].
Индуцируемый ионами переменной валентности оксидативный стресс ведет к массивному повреждению белков, липидов и особенно ядер клеток, где молекулы ДНК координатно связаны с различными переходными металлами. Это вызывает разделение нитей ДНК, повреждение нуклеотидов с последующей злокачественной трансформацией, генные мутации либо апоптоз. При этом наибольшее неблагоприятное воздействие производит инициируемое металлами образование гидроксильного радикала HO· [38, 40, 42, 64, 67, 68, 74].
Исходя из вышеизложенного, связывание переходных металлов, главным образом железа и меди, катализирующих образование свободных радикалов и за счет этого инициирующих оксидативный стресс, представляет собой важную антиоксидантную стратегию. Поэтому способность флавоноидов хелатировать металлы переменной валентности оказывается весьма важной.
Сегодня хорошо известно, что многие флавоноиды способны хелатировать переходные металлы, хотя этот механизм менее изучен, чем прямое скавенирование свободных радикалов. Несмотря на существенные различия в хелатирующей металлы активности, выявлен ряд общих молекулярных аспектов рассматриваемого эффекта [35, 67]. Интересно, что в этих реакциях задействованы те же компоненты химической структуры (главным образом катехольная структура кольца B), что и при скавенировании свободных радикалов (рис. 2).
Рис. 2. Предположительные мишени в молекуле флавоноидов для взаимодействия с металлами переменной валентности (по Procházková D. et al., 2011). М — переходный металл
В качестве доказательства приведенных закономерностей отметим, что при использовании циклической вольтметрии флавоноиды лютеолин и кверцетин, содержащие в молекуле катехольный фрагмент, оказались более мощными ингибиторами реакции Фентона, чем байцилеин и нарингенин, в структуре которых этот фрагмент отсутствует [26]. Ведущая роль в связывании железа катехольной группы у кольца B в сравнении с кольцом А была подтверждена и другими исследователями [14, 19, 43]. Роль гидроксилов в 3-м и 5-м положениях в комплексе с 4-оксогруппой в процессе хелатирования железа также была продемонстрирована в эксперименте [47]. Из изученных флавоноидов наибольшей способностью хелатировать металлы, по-видимому, обладает кверцетин. Это полифенольное соединение, как и его сульфоновые водорастворимые дериваты, оказалось способным образовывать комплексы не только с железом и медью, но и с другими металлами, в том числе с кадмием и хромом, что позволяет считать кверцетин не только антиоксидантом, но и потенциальным антидотом при интоксикации солями соответствующих металлов [27, 49, 70, 80]. Достаточно высокая антиоксидантная активность была обнаружена также при образовании металлокомплексов у рутина, катехина, нарингенина, морина и ряда других флавоноидов [8].
Другим механизмом, обеспечивающим благоприятное воздействие флавоноидов на течение оксидативного стресса, является повышение активности антиоксидантных ферментов, которые, как известно, представляют собой основной фактор защиты от электрофильных токсикантов. В многочисленных экспериментах in vitro показана способность этих растительных полифенолов активировать NАD(P)Н: хинон оксиредуктазу (NQO1), супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (KAT), гемоксигеназу-1 (HO-1), а также три связанных с глутатионом фермента: глутатионпероксидазу (GPx), глутатионредуктазу (GR), глутатион-S-трансферазу (GST). Это обеспечивает наличие у флавоноидов непрямого антиоксидантного эффекта [41]. Такое действие было выявлено у представителей всех подклассов флавоноидов [35, 64, 135, 186]. Четкий антиоксидантный эффект в разнообразных клеточных культурах, экспрессирующих такие антиоксидантные ферменты, как GPx, GR, GST, SOD, KAT, был зафиксирован при использовании кверцетина, катехина, мирицетина, лютеолина, нарингенина, апигенина, тангеретина, генистеина, флавоноидов какао [18, 44, 46, 58, 63, 65].
Сегодня доминирует мнение, согласно которому стимуляция флавоноидами активности антиоксидантных ферментов обусловлена главным образом взаимодействием с таким транскрипционным фактором, как Nrf2. Редокс-чувствительная сигнальная система Keap1/Nrf2/ARE контролирует внутриклеточный гомеостаз через экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, обеспечивая участие в процессах воспаления, канцерогенеза и защиты от различных стрессовых воздействий, в том числе активных форм кислорода [2–6, 10, 12, 28, 33, 79, 84].
Через вовлечение этого сигнального пути происходит активация экспрессии генов антиоксидантных ферментов за счет взаимодействия транскрипционного фактора Nrf2 с цис-регуляторным антиоксидант-респонсивным элементом (ARE). Цистеиновые остатки, присутствующие в структуре Keap1, по-видимому, функционируют как редокс-сенсоры, а некоторые флавоноиды, возможно, могут химически модифицировать цистеиновые тиолы. Это облегчает диссоциацию Nrf2 от Keap1 и последующую его ядерную транслокацию [31, 41]. Попав в ядро, фактор Nrf2, как установлено, связывается с ARE в промоторном регионе многих генов, в том числе и кодирующих экспрессию антиоксидантных ферментов в некоторых типах клеток и тканей [5, 11, 15, 40, 62, 89]. В экспериментах на нокаутных по Nrf2 мышах была зафиксирована нарушенная индукция детоксицирующих ферментов и редокс-регулирующих протеинов [73].
В то же время нельзя не отметить, что одновременно многие флавоноиды обладают определенной прооксидантной активностью. Не исключено, что эта активность пропорциональна количеству гидроксильных групп в молекулах флавоноидов [23]. Именно наличие гидроксильных групп у ароматических колец, по-видимому, способствует повышенному образованию гидроксильного радикала из перекиси водорода через реакцию Фентона [70]. Кроме того, показано, что ряд флавоноидов способен редуцировать переходные металлы: Fe3+в Fe2+ и Cu2+ в Cu+, что, как известно, обеспечивает поставку редуцированных металлов для последующего взаимодействия с H2O2 [33, 68, 76]. Прооксидантные свойства были выявлены у байкалеина, эпигаллокатехина (EGC), эпигаллокатехина галлата (EGCG), кверцетина, морина, мирицетина, катехина и других флавоноидов [67, 71, 77, 88]. Интересно, что одни и те же флавоноиды могут проявлять как антиоксидантные, так и прооксидантные свойства, что, по-видимому, определяется используемой концентрацией и различными условиями окружающей среды [55, 67, 68, 70, 86, 88].
Как относиться к выявленным прооксидантным свойствам флавоноидов? Этот вопрос остается недостаточно изученным и весьма дискуссионным. При этом высказываемые мнения колеблются от необходимости относиться с осторожностью к использованию больших доз флавоноидов до довольно спокойного отношения к их прооксидантной активности [32, 53, 70]. Нельзя не отметить, что существует точка зрения, согласно которой небольшая степень оксидативного стресса, индуцируемая некоторыми флавоноидами, активирует антиоксидантную защиту организма путем стимулирования экспрессии антиоксидантных ферментов и таким образом усиливает процессы клеточной трансдукции и общей цитопротекции [7, 37, 70].
Противовоспалительное действие флавоноидов
Наряду с антиоксидантным действием противовоспалительная активность многих флавоноидов хорошо известна на протяжении многих лет. Более того, не вызывает сомнений, что отмеченные эффекты зачастую тесно связаны, поскольку имеют ряд общих патофизиологических механизмов [7]. В последние годы опубликован ряд серьезных монографий и статей обзорного характера, посвященных противовоспалительному действию флавоноидов [1, 8]. Поэтому, не углубляясь в детали, отметим лишь ряд существенных моментов, имеющих, на наш взгляд, большое значение, в контексте рассматриваемой проблемы.
NF-κB представляет собой гетеродимерный комплекс белков, которые находятся в цитоплазме и неактивны, будучи связанными со специфическим ингибиторным белком IκB. В условиях активации комплекса происходит фосфорилирование белка IκB с помощью специфических киназ IKK и последующей протеасомной деградации. Высвободившийся активный NF-κB поступает в ядро клетки, где связывается со специфической таргетной последовательностью ДНК, определяя процесс транскрипции контролируемых генов [2, 45, 86]. Сегодня ясно, что фактор NF-κB играет ключевую и многогранную роль в развитии воспалительной реакции. С одной стороны, будучи стимулированным рядом провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, ИЛ-6 и др., NF-κB активирует образование арахидоновой кислоты с последующим увеличением синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклинов и лейкотриенов — активных индукторов воспалительного процесса [8]. Следует подчеркнуть, что эффективность данного каскада обеспечивается активностью таких ферментов, как фосфолипаза А2, циклооксигеназа (ЦОГ) и липоксигеназа (ЛОГ), которые наряду с NF-κB служат многообещающими мишенями для действия флавоноидов. И действительно, показано, что целый ряд флавоноидов ингибирует указанные ферменты, нарушая образование эйкозаноидов и ослабляя тем самым развитие воспалительной реакции [1, 8, 25, 36, 52]. С другой стороны, установлено, что фактор транскрипции NF-κB таргетирует гены химокинов, цитокинов, иммунных рецепторов, молекул клеточной адгезии, инициирующие мощный провоспалительный эффект [81]. Поэтому способность флавоноидов ингибировать транскрипционный фактор NF-κB является одним из многообещающих подходов к объяснению механизма противовоспалительного действия этих растительных полифенолов.
Очевидно, нельзя не отметить и возможную роль в развитии воспаления уже упоминавшейся сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE, контролирующей состояние внутреннего гомеостаза посредством регулирования различных этапов клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза [3, 9, 61]. Регуляторная роль указанной системы в отношении развития воспалительного процесса четко прослеживается в экспериментах на нокаутных по Nrf2 животных [6]. Не исключено, что противовоспалительное действие различных флавоноидов, в том числе флаванолов, флавонолов, изофлавонов, обусловлено активацией системы Keap/Nrf2/ARE [3, 79].
Подводя итоги обзора, отметим, что сегодня не вызывает сомнений благоприятное влияние пищевых флавоноидов на организм человека, обусловленное их высокой биологической активностью. В последние десятилетия установлено, что рассмотренными выше видами действия биологическая активность флавоноидов отнюдь не исчерпывается. Кроме антиоксидантного и противовоспалительного эффектов известны такие виды активности, как противоопухолевая, противоишемическая, антигипертензивная, противодиабетическая, противомикробная, противовирусная, антитромбогенная, эстрогенная, нейротропная и др. Это косвенно подтверждается огромным количеством эпидемиологических исследований, проведенных в последние годы. В то же время существует много проблем, препятствующих как целенаправленному клиническому применению флавоноидов, так и созданию на их основе индивидуальных высокоэффективных лекарственных препаратов. Первая из них определяется особенностями фармакокинетики флавоноидов. Подавляющее большинство выявленных видов фармакологической активности подтверждено в экспериментах in vitro, а достигнуть их адекватной концентрации в организме ввиду особенностей метаболизма удается далеко не всегда. К существенному же повышению дозировки большинство клиницистов относится с оправданной настороженностью по причине возможных и пока не установленных побочных эффектов. Кроме того, механизмы их фармакологического действия, учитывая современные подходы к требованиям доказательной медицины, нуждаются в дальнейшем углубленном комплексном изучении. И все же нам близок оптимистический взгляд на перспективу клинического применения флавоноидов, что, кроме выявленного многообразия биологической активности, обусловлено относительной дешевизной получения лекарственных препаратов и большой распространенностью этих пищевых полифенолов в окружающей нас, то есть близкой нам, природе.