parp ингибиторы что это
Ингибиторы PARP
Ингибиторы поли АДФ-рибоза полимеразы, которые часто называют ингибиторы PARP, представляют собой целевые методы лечения рака за рубежом. PARP — это белок, который играет роль в росте, регуляции и восстановлении онкоклеток, помогая им восстанавливаться и выживать. Ингибиторы PARP останавливают рост онкоклеток, что приводит к их гибели и, таким образом, уменьшает прогрессирование опухоли и её метастазов.
Повреждение ДНК и мутация здоровой клетки происходит естественным путем, из-за чего и возникают онкозаболевания. Если есть небольшое повреждение ДНК, у организма есть способы восстановления ДНК, чтобы клетка выжила, но если слишком много повреждений, то клетка становится злокачественной. Организм восстанавливает поврежденную ДНК, используя ген-супрессор опухоли (например, ген BRCA) и белок, называемый PARP. Они обычно хорошо работают вместе. Любое повреждение ДНК фиксируется геном-супрессором опухоли и PARP, поэтому ДНК восстанавливается и клетка выживает, либо, если ДНК имеет слишком много повреждений — опухолевая клетка погибает.
При некоторых видах рака, где ген опухолевого супрессора неисправен, онкоклетки восстанавливаются только PARP. Восстановление PARP является неполным, что означает, что ДНК онкоклеток восстанавливается до такой степени, что она имеет небольшое повреждение и злокачественная опухоль способна расти и метастазировать. Если PARP не восстанавливает ДНК, онкоклетки имеют слишком много повреждений в своей ДНК, что приводит к их собственной смерти. Ингибиторы PARP препятствуют восстановлению ДНК раковых клеток и повреждение их ДНК достигает критического уровня, вызывая собственную гибель онкоклеток и останавливая рост опухоли.
Что лечат ингибиторы PARP? Они используются для лечения онкозаболеваний, которые имеют ошибки в своих генах репарации ДНК (например, мутация BRCA). Диапазон использования ингибиторов PARP для лечения рака может расширяться по мере проведения клинических исследований.
В настоящее время ингибиторами PARP успешно лечат: рак яичников, рак фалопиевых труб, метастазы брюшной полости, рак молочной железы, рак поджелудочной железы. Список ингибиторов PARP включает такие онкопрепараты как: Олапариб (Линпарза), Талзенна (Талазопариб), Рубрака (Рукапариб) или Нирапариб (Зеджула). При необходимости можно купить ингибиторы PARP в нашей аптеке, предварительно сделав заказ через международный отдел клиники.
Чтобы купить ингибиторы PARP
Запись на лечение в Израиле
Для составления предварительной программы диагностики и лечения в нашей клинике, а также оценки примерной стоимости, пожалуйста, заполните контактную форму и пришлите нам выписку истории болезни.
Свяжитесь с нами:
Tel Aviv CLINIC
Viber, WhatsApp, Telegram
Тел: +972544942762
Эл. почта:
[email protected]
Консультируем 24/7
Адрес: ул. Вайцман 14,
Тель Авив, Израиль
Материалы, размещенные на нашем сайте, носят информационный характер и не должны использоваться в качестве медицинских рекомендаций. Постановка диагноза и выбор метода лечения за рубежом — функция лечащего врача! Самолечение неприемлемо. За возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте, мы ответственности не несём.
Ингибиторы PARP – новое направление в лечении рака предстательной железы
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Рак предстательной железы является наиболее распространенной формой злокачественных новообразований у мужчин. Несмотря на значительные успехи в лечении больных на поздних стадиях заболевания, сохраняются проблемы в отношении оптимального лечения как гормоночувствительного, так кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В недавнем исследовании в 23% случаев при метастатическом раке простаты были определены скрытые аберрации в BRCA1/2 и ATM, которые, как известно, являются ключевыми генами в репарации ДНК, а у 8% пациентов выявлены врожденные мутации в этих генах. Рассмотрено применение ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы в терапии больных раком предстательной железы. Особое внимание уделено таким препаратам, как олапариб и велипариб. Отмечено, что появление препаратов подобного класса, безусловно, имеет большую перспективу в использовании и вселяет определенные надежды на оптимизацию лечебных мероприятий. Ингибирование PARP является одним из наиболее перспективных подходов к «точной терапии». В течение следующих нескольких лет с помощью текущих клинических исследований мы должны получить ответ, действительно ли наши ожидания воплотятся в клиническую
реальность. Среди многочисленных перспективных препаратов, несомненно, будут и такие, которые не оправдают нынешних надежд.
Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы, олапариб, велипариб, абиратерон.
Для цитирования: Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Ингибиторы PARP – новое направление в лечении рака предстательной железы. РМЖ. 2017;16:1172-1174.
Russian scientific center of radiology and nuclear medicine, Moscow
Только для зарегистрированных пользователей
PARP-ингибиторы в лечении больных метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA1/2. Опыт применения талазопариба в клинической практике
Полный текст:
Аннотация
Около 10% всех случаев рака молочной железы (РМЖ) возникает у носителей мутаций в генах BRCA1/2. Ведущей функцией белковых продуктов генов BRCA1/2 является восстановление двунитевых разрывов ДНК посредством процесса гомологичной репарации. Поли-(АДФ рибоза)-полимеразы (PARP) также вовлечены в процесс репарации ДНК. Их функцией является восстановление однонитевых разрывов ДНК путем эксцизионной репарации оснований. PARPингибиторы представляют собой современную опцию лечения метастатического BRCA-ассоциированного HER2- негативного РМЖ. Их действие основано на принципе «синтетической летальности» в условиях дисфункции BRCA, когда нарушаются оба процесса репарации ДНК, – гомологичная рекомбинация и эксцизионная репарация оснований. Это приводит к апоптозу опухолевых клеток. В настоящее время в России для лечения метастатического BRCAассоциированного HER2-негативного РМЖ зарегистрированы 2 PARP-ингибитора – олапариб и талазопариб. Эффективность олапариба и талазопариба, по сравнению со стандартной химиотерапией, изучалась в схожих по дизайну исследованиях III фазы OlympiAD и EMBRACA. Выигрыш в выживаемости, приемлемый профиль токсичности, а также положительное влияние на качество жизни позволяют рекомендовать использование PARP-ингибиторов в схемах лечения метастатического BRCAассоциированного РМЖ. Очень важна роль PARP-ингибиторов в лечении метастатического тройного негативного РМЖ, учитывая агрессивное течение данного подтипа и ограниченное количество эффективных опций терапии. Мы представляем клинический случай применения талазопариба в качестве 4-й линии терапии у больной метастатическим тройным негативным РМЖ.
Ключевые слова
Об авторах
Фролова Мона Александровна, к.м.н., научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) №2
115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Глазкова Елена Владимировна, аспирант онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) №2
115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Стенина Марина Борисовна, д.м.н., ведущий научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) №2
115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Список литературы
1. Economopoulou P., Dimitriadis G., Psyrri A. Beyond BRCA: new hereditary breast cancer susceptibility genes. Cancer Treat Rev. 2015;41(1):1–8. doi: 10.1016/j.ctrv.2014.10.008.
2. Kennedy R.D., Quinn J.E., Johnston P.G., Harkin D.P. BRCA1: mechanisms of inactivation and implications for management of patients. Lancet. 2002;360(9338):1007–1014. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11087-7.
3. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., Phillips K.A., Mooij T.M., Roos-Blom M.J. et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast Cancer for BRCA1 andBRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402– 2416. doi: 10.1001/jama.2017.7112.
4. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A., Valero V., Amos A.I., Gonzales-Angulo A.M. et al. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(26):4282–4288. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6231.
5. Comen E., Davids M., Kirchhoff T., Hudis C., Offit K., Robson M. et al. Relative contributions of BRCA1 and BRCA2 mutations to «triple-negative» breast cancer in Ashkenazi Women. Breast Cancer Res Treat. 2011;129(l):185–190. doi: 10.1007/s10549-011-1433-2.
6. Robertson L., Hanson H., Seal S., Warren-Perry M., Hughes D., Howell I. et al. BRCA1 testing should be offered to individuals with triple-negative breast cancer diagnosed below 50 years. Br J Cancer. 2012;106(6): 1234– 1238. doi: 10.1038/bjc.2012.31.
7. Gonzalez-Angulo A.M., Timms K.M., Liu S., Shuying L., Huiqin C., Litton J. et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082–1089. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2560.
8. Sharma P., Klemp J.R., Kimler B.F., Mahnken J.D., Geier L.J. et al. Germline BRCA mutation evaluation in a prospective triple-negative breast cancer registry: implications for hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome testing. Breast Cancer Res Treat. 2014;145(3):707–714. doi: 10.1007/s10549-014-2980-0.
9. Andres R., Pajares I., Balmana J., Llort G., Cajal R.T., Chirivella I. et al. Association of BRCA1 germline mutations in young onset triple-negative breast cancer (TNBC). Clin Transl Oncol. 2014;16(3):280–284. doi: 10.1007/s12094-013-1070-9.
10. Evans D.G., Howell A., Ward D., Lalloo F., Jones J.L., Eccles D.M. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in triple negative breast cancer. J Med Genet. 2011;48(8):520–522. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100006.
11. Young S.R., Pilarski R.T., Donenberg T., Shapiro C., Hammond L.S., Miller J. et al. The prevalence of BRCA1 mutations among young women with triple-negative breast cancer. BMC Cancer. 2009;9:86. doi: 10.1186/1471-2407-9-86.
12. Couch F.J., Hart S.N., Sharma P., Toland A.E., Wang X., Miron P. et al. Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triple-negative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer. J Clin Oncology. 2015;33(4):304–311. doi: 10.1200/JCO.2014.57.1414.
13. Mavaddat N., Barrowdale D., Andrulis I.L., Domchek S.M., Eccles D., Nevanlinna H. et al. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the consortium of investigators of modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2012;21(1):134–147. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0775.
14. Karami F., Mehdipour P. A comprehensive focus on global spectrum of BRCA1 and BRCA2 mutations in breast cancer. Biomed Res Int. 2013;2013:928562. doi: 10.1155/2013/928562.
15. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология. 2010;11(4):258–266. Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology. 2010;11(4):258–266. (In Russ.)
16. Мандельштам М.Ю., Голубков В.И., Ламбер Е.П., Шапиро И.М., Брежнева Т.В., Семиглазов В.Ф. и др. Поиск часто встречающихся мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы. Генетика. 2001;37(12):1681–1686. Mandelshtam M.Ju., Golubkov V.I., Lamber E.P., Gaitskhoki V.S., Brezhneva T.V., Hanson K.P. et al. Search for frequent mutations in genes predisposing to breast cancer. Russian Journal of Genetics. 2001;37(12):1415–1420. doi: 10.1023/A:1013204214638.
17. Ratnam K., Low J.A. Current development of clinical inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase in oncology. Clin Cancer Res. 2007;13(5):1383–1388. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2260.
18. Lord C.J., Ashworth A. Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(4):363–369. doi: 10.1016/j.coph.2008.06.016.
19. Pommier Y., O’Connor M.J., de Bono J. Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action. Sci Transl Med. 2016;8(362):362ps17. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf9246.
20. Chaudhuri A.R., Nussenzweig A. The multifaceted roles of PARP1 in DNA repair and chromatin remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(10):610–621. doi: 10.1038/nrm.2017.53.
21. Ashworth A. A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J Clin Oncol. 2008;26(22):3785–3790. doi: 10.1200/JCO.2008.16.0812.
22. Lord C.J., Ashworth A. PARP inhibitors: synthetic lethality in the clinic. Science. 2017;355(6330):1152–1158. doi: 10.1126/science.aam7344.
23. Murai J., Huang S.Y.N., Das B.B., Renaud A., Zhang Y., Doroshow J.H. et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res. 2012;72(21):5588–5599. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2753.
24. Murai J., Huang S.Y., Renaud A., Zhang Y., Ji J., Takeda S. et al. Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther. 2014;13(2):433–443. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0803.
25. Molife L.R., Mateo J., McGoldrick T., Krebs M., Drew Y., Banerjee S.M. et al. Safety and efficacy results from two randomized expansions of a phase I study of a tablet formulation of the PARP inhibitor, olaparib, in ovarian and breast cancer patients with BRCA1/2 mutations. J Clin Oncol. 2012;30(15):3048. doi: 10.1200/jco.2012.30.15_suppl.3048.
26. Molife L.R., Forster M.D., Krebs M., Twint P., Middleton M.R., Kaye S.B. et al. A phase I study to determine the comparative bioavailability of two different oral formulations of the PARP inhibitor, olaparib (AZD2281), in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2010;28(15):2599. doi: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.2599.
27. Fong P.C., Boss D.S., Yap T.A., Tutt A., Wu P., Mergui-Roelvink M. et al. Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers. New England J Med. 2009;361(2):123–134. doi: 10.1056/NEJMoa0900212.
28. Tutt A., Robson M., Garber J.E., Domchek S.M., Audeh M.W., Weitzel J.N. et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010;376(9737):235–244. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60892-6.
29. Robson M., Im S.A., Senkus E., Xu B., Domchek S.M., Masuda N. et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523–533. doi: 10.1056/NEJMoa1706450.
30. Shen Y., Rehman F.L., Feng Y., Boshuizen J., Bajrami I., Eliott R. et al. BMN673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res. 2013;19(18):5003–5015. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1391.
31. Litton J.K., Rugo H.S., Ettl J., Hurvitz S.A., Goncalves A., Lee K.H. et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753–763. doi: 10.1056/NEJMoa1802905.
32. Rugo H.S., Ettl J., Hurvitz S.A., Gonçalves A., Lee K.-H., Fehrenbacher L. et al. Outcomes in Clinically Relevant Patient Subgroups From the EMBRACA Study: Talazoparib vs Physician’s Choice Standard-of-Care Chemotherapy. JNCI Cancer Spectrum. 2020;4(1):1–12. doi: 10.1093/jncics/pkz085.
33. Poggio F., Bruzzone M., Ceppi M., Conte B., Martel S., Maurer C. et al. Singleagent PARP inhibitors for the treatment of patients with BRCA-mutated HER2-negative metastatic breast cancer: A systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2018;3:e000361. doi: 10.1136/esmoopen-2018-000361.
Для цитирования:
Фролова М.А., Глазкова Е.В., Стенина М.Б. PARP-ингибиторы в лечении больных метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA1/2. Опыт применения талазопариба в клинической практике. Медицинский Совет. 2020;(9):57-61. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-57-61
For citation:
Frolova M.A., Glazkova E.V., Stenina M.B. PARP inhibitors in the treatment of metastatic breast cancer patients with germline BRCA1/2 mutations. Experience of treatment with talazoparib in clinical practice. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(9):57-61. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-57-61
Parp ингибиторы что это
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Москва, Россия
Введение
Рак яичников (РЯ) – лидирующая причина смертности от онкогинекологических заболеваний в России. В 2016 г. РЯ был выявлен у 16 тыс. женщин, 7645 женщин умерли от РЯ, при этом тенденции к снижению смертности от РЯ не наблюдается [1]. Для сравнения: заболеваемость и смертность от рака тела матки составили 25 096 и 6 731 случай соответственно [1]. Значительное влияние на высокую смертность от РЯ оказывает поздняя диагностика заболевания: в 70% случаев оно выявляется на поздних стадиях [2].
Хорошо известно существование наследственной предрасположенности к развитию РЯ: наличие хотя бы 1 родственника 1-й степени родства с диагнозом РЯ повышает риск заболеть в 3 раза по сравнению с общей популяцией [3]. Во многих случаях наличие такой предрасположенности связано с носительством мутаций в генах BRCA1/2:й риск развития РЯ в течение жизни достигает 44 и 17% для мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 соответственно [4]. Истинная распространенность мутаций в генах BRCA1/2 при РЯ неизвестна, различные авторы оценивают частоту их встречаемости в 6–43% [5–9].
Наибольшая частота встречаемости мутаций отмечена в исследованиях с массой пациентов с известными факторами риска носительства мутаций в указанных генах (молодой возраст, евреи-ашкенази). В сочетании с использованием различных методов диагностики это резко затрудняет корректную оценку превалентности BRCA-ассоциированного РЯ. Тем не менее в соответствии с данными современных исследований на долю носителей мутаций в указанных генах приходится около 15% всех случаев развития РЯ [7, 10, 11].
Гены BRCA1/2 играют важную роль в поддержании стабильности генетического материала в клетках. Хотя точные механизмы до конца не изучены, известно, что оба гена участвуют в процессах гомологичной рекомбинации ДНК, необходимых для устранения двунитевых разрывов [12, 13]. Данные многочисленных исследований показывают, что BRCA-ассоциированный РЯ отличается рядом особенностей течения, которые могут значимо влиять на тактику лечения пациенток. Данная статья посвящена обзору современных тенденций в лечении BRCA-ассоциированного РЯ.
Ингибиторы PARP: история создания, механизм действия и роль в лечении РЯ
Ферменты семейства PARP (поли [АДФ-рибоза] полимераза) вовлечены в различные внутриклеточные процессы, включая восстановление ДНК после однонитевых разрывов. На фоне подавления активности PARP происходит накопление и персистирование однонитевых разрывов в ДНК клеток, что ведет к постепенному возникновению двунитевых разрывов. Вследствие функционирования других ферментов системы репарации само по себе подавление активности PARP не приводит к гибели клеток, т.к. повреждения устраняются благодаря работе системы гомологичной рекомбинации ДНК [14].
Ситуация меняется в случае одновременного нарушения функционировании гомологичной рекомбинации, что отмечается, в частности, при мутациях в генах BRCA1/2. На этом фоне двунитевые разрывы становятся неустранимыми, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Это легло в основу концепции синтетической летальности.
Результаты современных исследований показывают, что механизм противоопухолевого действия ингибиторов PARP реализуется благодаря нескольким основным механизмам [15]:
Первым ингибитором PARP, появившимся в клинической практике и одобренным для лечения РЯ, стал олапариб. Препарат был одобрен в Европе и в США в декабре 2014 г. Примечательно, что первоначально препарат получил одобрение регуляторных органов по разным показаниям. В Европе (и несколько позднее в России) препарат был одобрен в качестве поддерживающей терапии при рецидивах РЯ. Решение было основано на результатах исследования Study 19 (n=265), чьи результаты были впервые представлены в 2012 г. Включались пациентки с платиночувствительными рецидивами серозного РЯ высокой степени злокачественности (G3), получившие ≥2 линий платиносодержащей химиотерапии (ХТ). Обязательным условием включения было достижение объективного ответа после последней линии ХТ с использованием платинового агента [11].
Пациентки рандомизировались в соотношении 1:1 в группу олапариба (400 мг×2 раза в сутки) или в группу плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,4 месяца в группе олапариба по сравнению с 4,8 – в группе плацебо (отношение рисков [ОР] – 0,35; p 6 месяцев, рецидив считается платиночувствительным и для его лечения повторно назначается платиновый агент в сочетании с одним из неплатиновых препаратов (гемцитабин, доксорубицин, этопозид и т.д.). В тех случаях, когда длительность бесплатинового интервала составляет
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные заболевания в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). М., 2018. 250 с.
2. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M.,et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2012, based on November 2014 SEER data submission, posted to the SEER web site. April 2015.
3. Stratton J.F., Pharoah P.D.P, Smith S.K., et al. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynecol. 1998;105:493.
4. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402–16.
5. Soegaard M., Kjaer S.K., Cox M., et al. BRCA1 and BRCA2 Mutation Prevalence and Clinical Characteristics of a Population-Based Series of Ovarian Cancer Cases from Denmark. Clinical Cancer Research. Clin Cancer Res. 2008;14(12):3761–67.
6. Satagopan J.M., Boyd J., Kauff N.D., et al. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res. 2002;8(12):3776–81.
7. Alsop K., et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J. Clin. Oncol. 2012;30:2654–63.
8. Møller P., Hagen A.I., Apold J., et al. Genetic epidemiology of BRCA mutations—family history detects less than 50% of the mutation carriers. Eur J Cancer. 2007;43(11):1713–17.
9. George A., Kaye S., Banerjee S., et al. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(5):284–96.
10. Pennington K.P., et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin. Cancer Res. 2014;20:764–75.
11. Ledermann J., Harter P., Gourley C., et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012;366(15):1382–92.
12. Yun M.H., Hiom K. Understanding the functions of BRCA1 in the DNA-damage response. Biochem Soc Trans. 2009;37(Pt 3):597–604.
13. Ashworth A. A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J Clin Oncol 2008;26(22):3785–90.
14. Farmer H., McCabe N., Lord C.J., et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917–21.
15. Konstantinopoulos P.A., Ceccaldi R., Shapiro G.I., et al. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 2015;5(11):1137–54.
16. Ledermann J., Harter P., Gourley C., et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):852–61.
17. Государственный Реестр Лекарственных Средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения препарата Линпарза от 11.07.2016.
18. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015;33(3):244–50.
19. FDA Approves Olaparib (Lynparza) for BRCA Ovarian Cancer. Medscape. Dec 19, 2014. URL: http://www.medscape.com/viewarticle/836955.
20. Drugs@FDA. Full Prescribing Information for Olaparib (Lynparza). URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208558s001lbl.pdf.
21. European Medicines Agency. Lynparza Product Information. URL: https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/lynparza#product-information-section.
22. European Medicines Agency. Zejula Product Information. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zejula-epar-product-information_en.pdf.
23. Ison G., Howie L., Amiri-Kordestani L., et al. FDA Approval Summary: Niraparib for the Maintenance Treatment of Patients with Recurrent Ovarian Cancer in Response to Platinum-Based Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2018;24(17):4066–71.
24. European Medicines Agency. Rubraca Product Information. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/rubraca-epar-product-information_en.pdf.
25. Drugs@FDA. Full Prescribing Information for Rucaparib (Rubraca). URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/209115s003lbl.pdf.
26. Coleman R.L., Oza A.M., Lorusso D., et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390:1949–61.
27. Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J., et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016;375:2154–64.
28. Pujade-Lauraine E., Ledermann J.A., Selle F., et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1274–84.
29. NCCN Clinical Practice Guidelines. Antiemesis. Version 3.2018. June 11, 2018. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf.
30. Gunderson C.C., Matulonis U., Moore K.N. Management of the toxicities of common targeted therapeutics for gynecologic cancers. Gynecol Oncol. 2018;148(3):591–600.
31. Friedlander M., Gebski V., Gibbs E., et al. Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2018;19(8):1126–34.
32. Oza A.M. Matulonis U.A., Malander S., et al. Quality of life in patients with recurrent ovarian cancer treated with niraparib versus placebo (ENGOT-OV16/NOVA): results from a double-blind, phase 3, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2018;19(8):1117–25.
33. Ledermann J.A., Harter P., Gourley C., et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1579–89.
34. Matulonis U.A., Harter P., Gourley C. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: Overall survival adjusted for postprogression poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor therapy. Cancer. 2016;122(12):1844–52.
35. Armstrong D.K., Bundy B., Wenzel L., et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006;354(1):34–43.
36. Howell S.B., Pfeifle C.L., Wung W.E. et al. Intraperitoneal cisplatin with systemic thiosulfate protection. Ann Intern Med. 1982;97(6):845–51.
37. Fujiwara K., Nagao S., Aotani E., et al. Principle and evolving role of intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(13):1797–806.
38. Lesnock J.L., Darcy K.M., Tian C., et al. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study. Br J Cancer. 2013;108(6):1231–37.
39. Тюляндин С.А., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO №3s2, 2017 (том 7). С. 135–45.
40. NCCN Clinical Practice Guidelines. Ovarian cancer. Version 4.2017. Доступно по адресу: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/ovarian.pdf.
41. Tan D.S., Rothermundt C., Thomas K., et al. «BRCAness» syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol. 2008;26(34):5530–36.
42. Wang W., Zou W., Liu J.R., et al. Tumor-infiltrating T cells in epithelial ovarian cancer: predictors of prognosis and biological basis of immunotherapy. Gynecol Oncol. 2018;151(1):1–3.
43. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros D., et al. Intratumoral T Cells, Recurrence, and Survival in Epithelial Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2003;348(3):203–13.
44. Hamanishi J., Mandai M., Ikeda T., et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4015–22.
45. Strickland K.C., Howitt B.E., Shukla S.A., et al. Association and prognostic significance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes and expression of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget. 2016;7(12):13587–98.
46. Matsuo K., Spragg S.E., Ciccone M.A., et al. Nivolumab use for BRCA gene mutation carriers with recurrent epithelial ovarian cancer: A case series. Gynecol Oncol Rep. 2018;25:98–101.
47. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474(7353):609–15.