острый промиелоцитарный лейкоз продолжительность жизни при лечении

Острый промиелоцитарный лейкоз продолжительность жизни при лечении

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) до недавнего времени считался наиболее неблагоприятным вариантом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ): ранняя летальность составляла 20-30%. Важность быстрой диагностики острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) обусловлена его ассоциацией с синдромом ДВС, часто приводящим к внутричерепным кровоизлияниям на фоне проведения цитостатической терапии.

Применение транс-ретиноевой кислоты (all-trans-retinoic acid, ATRA) — пример использования первого дифференцирующего агента, эффективного при лечении злокачественных заболеваний. В отличие от цитостатических препаратов, ATRA индуцирует пролиферацию патологического клона, его созревание и конечную дифференцировку. При этом полная ремиссия (ПР) достигается у 90-95% больных, причем дифференцирующая терапия лишена побочных эффектов, свойственных химиотерапии (прежде всего не развивается аплазия кроветворения).

Стабилизация и улучшение состояния пациентов достигается в течение нескольких дней. Биологический эффект ATRA не ограничивается de novo острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ); при использовании препарата у больных с рецидивом заболевания после проведения химиотерапии полной ремиссии (ПР) достигается в 85-90% случаев.

Несмотря на очевидные преимущества, терапия ATRA не лишена потенциальных осложнений. У 10% больных может развиться летальный исход вследствие тромботических осложнений и развития так называемого синдрома ретиноевой кислоты, в 25% случаев возникают острый респираторный дистресс-синдром или эндотоксический шок. Для синдрома ретиноевой кислоты характерны лихорадка, одышка, появление периферических отеков с увеличением массы тела, плеврального и перикардиального выпота; гипотензия, иногда развивается почечная недостаточность.

При отсутствии лечения осложнение всегда фатально. С целью профилактики и лечения используются короткие курсы глюкокортикостероидов в высоких дозах (дексаметазон по 10 мг дважды в сутки в течение 3 и более дней).

Монотерапия ATRA не является достаточной: у большинства больных на фоне продолжающегося лечения персистирует молекулярный маркер болезни PML/RAR-a, и в течение нескольких месяцев развивается рецидив заболевания. В связи с этим на фоне индукции или в раннем постиндукционном периоде применяется химиотерапия, обычно комбинация антрациклинового антибиотика и цитарабина.

В последние годы для индукции ремиссии часто используется идарубицин в комбинации с ATRA. Больные, получающие длительную поддерживающую терапию в виде химиотерапии или альтернирующей терапии ATRA в сочетании с цитостатическими препаратами, имеют более высокую длительную безрецидивную выживаемость. Это является принципиальным отличием от других форм ОМЛ, при которых проведение поддерживающей терапии после интенсивной консолидации обычно не улучшает показатели выживаемости.

Несмотря на впечатляющие результаты, достигнутые после введения в практику ATRA, у 40% больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) развивается рецидив. Достижение второй полной ремиссии (ПР) у таких пациентов, так же как и при других вариантах ОМЛ, является сложной задачей. При раннем рецидиве (в течение 6-12 месяцев) больные, как правило, резистентны к ретиноидам. При достижении второй полной ремиссии (ПР) единственным шансом на излечение может быть интенсификация в виде аллогенной или аутологичной миелотрансплантации.

Внедрение в клиническую практику ATRA настолько улучшило результаты терапии, что в последние годы острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) расценивается как наиболее прогностически благоприятный вариант острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) (при комбинации ATRA и химиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 50-60%).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Современные принципы диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза

Остальные стабильно выявляемые транслокации при ОПЛ:

Факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной ткани, приводящие к ОПЛ: наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, иммунодефицитные состояния, некоторые виды вирусов, медикаменты, ионизирующая радиация, химические канцерогенные вещества, механические повреждения тканей, ожирение и пр.

ОПЛ встречается в абсолютно любом возрасте, даже в детском. Однако большинство пациентов в момент диагноза заболевания имеют возраст около 40 лет, что является отличительной чертой ОПЛ от других видов острого миелолейкоза, где в основном больные – люди пожилого возраста.

Обычно ОПЛ, как и другие виды острого лейкоза, характеризуется такими проявлениями, как анемия (одышка, утомляемость, слабость), тромбоцитопения (кровоточивость, появление синяков и кровоподтеков), а так же лейкопения (снижение защитных сил организма, инфекционные болезни). Кроме этого, при ОПЛ наблюдается кровоточивость, связанная с ДВС (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

Диагностику и лечение ОПЛ в России и за рубежом осуществляют согласно национальным клиническим рекомендациям по программам-протоколам [3, 4, 5].

Провести обзор литературы по проблеме диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Сравнить эффективность протоколов лечения и возможную токсичность применяемых химиотерапевтических препаратов.

Материал и методы исследования

Для сравнения мировых практик лечения ОПЛ было изучено и проанализировано более 30 научно-практических статей, посвященных данной проблеме и опубликованных в различных медицинских журналах в период 1997 – 2019 годов.

Современные протоколы лечения ОПЛ как российских, так и зарубежных онкологов в основном схожи и включают в себя схемы сочетанного применения препаратов ATRA и/или ATO и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или же без него.

Были проанализированы следующие протоколы:

«7+3+ATRA» – Россия; AIDA, PETHEMA – Испания, Россия; Европейский режим APL.

Результаты исследования и их обсуждение

ОПЛ диагностируется на основании морфологического, цитохимического, цитогенетического, молекулярно-генетического, иммунофенотипирования анализа образца костного мозга[1].

По инициальным анализам периферической крови, всех пациентов стратифицируют по шкале M. Sanz:

1. Группа низкого риска: лейкоциты ≤ 10х10 9 /л, тромбоциты ≥ 40х10 9 /л;

2. Группа промежуточного риска: лейкоциты ≤ 10х10 9 /л, тромбоциты  40х10 9 /л;

3. Группа высокого риска: лейкоциты > 10х10 9 /л [3].

По обобщенным данным научно-практических монографий пациенты группы низкого риска составляют 26 %, среднего – 52% и высокого – 22 % от общего числа больных ОПЛ.

Ранее ОПЛ относился к категории лейкозов с очень неблагоприятным прогнозом. Но современные методы программного лечения ОПЛ – применение специфических препаратов – полностью трансретиноевой кислоты ( ATRA ) и триоксида мышьяка ( ATO ) в сочетании с полихимиотерапией, позволяют достичь высоких показателей выживаемости пациентов без применения цитостатических препаратов в 80-95 % случаев.

Во время приема препарата ATRA происходит «перепрограммирование» лейкемических промиелоцитов на дальнейшее превращение их в зрелые гранулоциты. Однако стоит отметить, что на фоне приема ATRA, даже если вводятся цитостатические препараты, всегда есть вероятность развития ретиноидного синдрома (РС), или же синдрома дифференцировки опухолевых клеток (фебрильная лихорадка, одышка, признаки острой почечной и/или печеночной недостаточности, задержка жидкости).

При малейших признаках, даже при малейшем подозрении на развитие РС больному назначают дексаметазон 10 мг/м 2 2 раза в день. Обычно признаки ретиноидного синдрома очень быстро купируются, поэтому длительная терапия дексаметазоном не показана. Отмены ATRA обычно не требуется, однако в случае развития тяжелого РС, препарат может быть отменен до купирования РС. Его прием может быть возобновлен в половинных дозах [4,7].

В случаях недостаточной эффективности или непереносимости препарата ATRA, рецидива болезни и как самостоятельный препарат для лечения ОПЛ применяется АТО (триоксид мышьяка), который характеризуется высокой эффективностью при умеренной токсичности. По данным научных источников частота достижения полной ремиссии при лечении триоксидом мышьяка составляет 86%.

Среди возможных побочных действий АТО нужно отметить дифференцировочный синдром, аналогичный упомянутому выше синдрому ретиноевой кислоты; реже встречается нарушение сердечного ритма. Следует отметить, что из-за высокой эмбриотоксичности триоксида мышьяка, применение его для лечения ОПЛ у беременных женщин категорически запрещено на любом сроке беременности.

Частота осложнений при полихимиотерапии гемобластозов составляет от 80 % и более случаев, а летальные исходы доходят до 10% [2,8].

ОПЛ – смертельно опасное заболевание и если не проводить лечение, то больные погибают в течение нескольких недель, иногда даже считанных дней.

Во всех случаях подозрения на ОПЛ (наличие у пациента характерной морфологической картины бластных клеток, лейкопении, тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома) следует немедленно начинать терапию ATRA и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе молекулярно-генетического исследования.

При лечении ОПЛ выделяют четыре основных этапа лечения.

1 этап – индукционный (достижение ремиссии). Пациенту проводится интенсивная терапия химиопрепаратами для наибольшего снижения количества злокачественных клеток (5-8 недель). Этап индукционной терапии является сложным и требует адекватной массивной сопроводительной терапии (антимикробной, гемотрансфузионной, антипротозойной, противовирусной, противогрибковой и т.п.), а также правоведения профилактики и лечения ретиноидного синдрома. В период индукции выполняется контрольно-диагностическая пункция для гематологического контроля ремиссии.

2 этап – консолидирующий (закрепление ремиссии). Консолидирующая терапия основана на потенциальном риске рецидива у пациентов, которые прошли индукционную терапию. Его первостепенная цель – преобразование морфологической и цитогенетической ремиссии в длительную молекулярную ремиссию, путем уничтожения оставшихся после индукции ремиссии лейкозных клеток новой комбинацией химиопрепаратов, в течение 2-4 месяцев.

3 этап – поддерживающий. Продолжение воздействия химиопрепаратов на сохранившийся опухолевый клон. Прием поддерживающей терапии назначается, согласно разным протоколам лечения ОПЛ, с 150 по 180 дни лечения и длится 2-3 года. При грубых нарушениях режима поддерживающей терапии очень велика вероятность развития рецидива.

4 этап – профилактика нейролейкемии. Этот этап распределяется на все периоды лечения ОПЛ [4].

Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на показателях – 50х10 9 /л и выше) и свежезамороженной плазмой либо криопреципитатом (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса – более 80%). Использование ATRA не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств. Так же следует избегать проведения инвазивных процедур, таких как установка центрального венозного катетера (ЦВК) или люмбальная пункция, чтобы избежать тромбогеморрагических осложнений [5].

При гиперлейкоцитозе (особенно более 50х10 9 /л) на фоне проведения программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмаферезов (плазмаобменов) до 1,5 – 2 л. Выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, но также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром) [4, 5].

Таким образом, при анализе программ протоколов лечения, которые используются в России и за рубежом, врачи придерживаются этапного принципа терапии (таблица№1).

Программы–протоколы: «7+3+ATRA» – Россия; « AIDA », «PETHEMA» – Испания, Россия; «Европейский режим APL»

1 курс – цитарабин по 200 мг/м 2 – 1-7 дни, даунорубицин по 60 мг/м 2 – 1-3 дни, на фоне приема ATRA по 45 мг/м 2 – 1-30 дни.

1 курс – идарубицин по 12 мг/м 2 или даунорубицин по 60 мг/м 2 в 2, 4, 6, 8 дни (пациент старше 60 лет только во 2, 4, 6 дни) ATRA по 45 мг/м 2 с 1 дня до достижения ремиссии. Дексаметазон по 2,5 мг/м 2 каждые 12 часов – 1-15 дни (при лейкоцитах более 5х10 9 /л).

1 курс – аналогично протоколу « AIDA ».

Европейский режим APL

1 курс – аналогично протоколу « AIDA ». Для пациентов моложе 20 лет ATRA по 25 мг/м 2 2 раза/сутки, с 1 дня до достижения ремиссии. Для пациентов группы высокого риска включен цитарабин по 200 мг/м 2 – 1-7 дни.

Консолидация ремиссии начинается после ее констатации. При наличии осложнений начало консолидации может быть отложено, но не более чем 7 дней. Интервал между курсами 30 дней, максимально до 45 дней.

1 курс – цитарабин по 200 мг/м 2 – 1-7 дни, даунорубицин по 60 мг/м 2 – 1-3 дни, 2 курс консолидации – идентично 1 курсу. ATRA назначают одновременно с курсами выше – по 45 мг/м 2 – 1-15 дни.

1 курс – идарубицин по 5 мг/м 2 – 1-4 дни, 2 курс митоксантрон по 12 мг/м 2 – 1-5 дни, 3 курс – идарубицин по 12 мг/м 2 – 1 день. ATRA назначают одновременно с курсами выше – по 45 мг/м 2 – 1-15 дни.

Европейский режим APL

В течение 2 лет – 6-меркаптопурин по 50 мг/м 2 – 1 раз/день, метотрексат по 15 мг/м 2 – 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м 2 – 15 дней 1 раз/3 мес.

Аналогично протоколу «7+3+ATRA».

В течение 2,5 лет – 6-меркаптопурин по 50 мг/м 2 – 1 раз/день, метотрексат по 15 мг/м 2 – 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м 2 – 15 дней 1 раз/3 мес.

Европейский режим APL

В течение 2 лет – 6-меркаптопурин по 60 мг/м 2 – 1 раз/день, метотрексат по 20 мг/м 2 – 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м 2 – 15 дней 1 раз/3 мес.

Все выше представленные протоколы имеют очень высокий лечебный эффект, с незначительными различиями в процентном соотношении выживаемости, сохранении полной ремиссии, летальности (таблица №2).

Сравнение выживаемости, длительности ремиссии и летальности пациентов

Источник

Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых

14-16 октября, Алматы, «Атакент»

150 участников из 10 стран. Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

Общая информация

Краткое описание

Определение:
Острый промиелоцитарный лейкоз – вариант острого миелоидного лейкоза, который характеризуется аномальным накоплением одного из видов миелоидных клеток – промиелоцитов. В свою очередь, промиелоциты– это клетки-предшественники гранулоцитов, возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты – промиелоциты – миелоциты – гранулоциты) [2].

Фенотипическая характеристика промиелоцитов, при ОПЛ5

Название протокола: Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых

Код протокола:

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* – препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АЛаТ – аланинаминотрансфераза
АСаТ – аспартатаминотрансфераза
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза
ИФА – иммуноферментный анализ
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МДС – миелодиспластический синдром
МПО – миелопероксидаза
НЭ – нафтилэстераза
ОАК – общий анализ крови
ОМЛ – острый миелобластный лейкоз
ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз
ПЦР – полимеразная цепная реакция
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
УЗДГ – ультразвуковая допплерография
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФВ – фракция выброса
ФГДС – фиброгастродуоденоскопия
ЧД – частота дыхания
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиография
ЭхоКГ – эхокардиография
ЯМРТ – ядерно-магнитная резонансная томография
Ara-C – цитарабин
ATRA – третиноин*
DNR – даунорубицин
FAB– классификация – франко-американско-британская классификационная система
FISH – флюоресцентная in situ гибридизация
HLA – система лейкоцитарных антигенов человека
Ida– идарубицин*

Категория пациентов: взрослые.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности [1]

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Клиническая классификация

Классификация Всемирной организации здравоохранения, 2008 [2].
Острый миелоидный лейкоз со стабильно выявляемыми транслокациями:
ОМЛ с транслокацией t(15;17)(q22;q12); PML-RARA;
ОМЛ с транслокацией t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA;
ОМЛ с транслокацией t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA;
ОМЛ с транслокацией t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA;
ОМЛ с транслокацией der(17); STAT5B-RARA;

Морфологическая характеристика ОПЛ по FAB-классификации для острых нелимфобластных лейкозов [6]

Вариант	Частота	Морфология	Цитохимия			Особенности
			МПО	Суданчерный	НЭ
М3 нет в острый промиелоцитарныйлейкоз	8-15%	Гипергранулированные промиелоциты с множественными палочками Ауэра. Вариант M3v: грануляция выражена слабо	+	+	–	t(15;17) или вариантные транслокации с вовлечением гена RARα в 100% случаев

Группы риска ОПЛ

Группа низкого риска:

Группа промежуточного риска:

Группа высокого риска:

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза – для женщин.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.

Диагностические критериипостановки диагноза:

Жалобы и анамнез 8:
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость.

Анамнез: следует обратить внимание на:
· длительно сохраняющуюся слабость;
· быструю утомляемость;
· частые инфекционные заболевания;
· повышенную кровоточивость;
· появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках.

Физикальное обследование [7-12]:
· бледность кожных покровов;
· геморрагические высыпания – петехии, экхимозы различных локализаций;
· одышка;
· тахикардия;
· увеличение печени;
· увеличение селезенки.

Инструментальные исследования 7:
· УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени, селезенки.
· КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани.
· ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ

Дифференциальный диагноз

Лечение

Цели лечения:
· достижение и удержание ремиссии.

Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение:
Режим II: общеохранительный.
Диета: Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В) 18.

Медикаментозное лечение:
Рекомендуемый протокол лечения ОПЛ основывается на протоколах PETHEMA/HOVONLPA 2005 и IC-APL2006 с модификациями (уровень доказательности А) 27.

Синдром дифференцировки – необъяснимая лихорадка, диспноэ, плевральный и/или перикардиальный выпот, легочные инфильтраты, почечная недостаточность, гипотензия и необъяснимое увеличение веса более 5 кг:
· тяжелая форма синдрома дифференцировки – проявление 4 и более описанных симптомов или синдромов;
· средняя форма синдрома дифференцировки – проявление 2 и 3 описанных симптомов или синдромов.
При первых описанных симптомах или синдромах необходима отмена ATRA и проведение терапии Дексаметазоном 10 мг х 2 раза в сутки.

Псевдоопухоль мозга – состояние, сопровождающееся выраженной головной болью с тошнотой, рвотой, нарушениями зрения. Необходима временная отмена ATRA и лечение с использованием опиатов.

Терапия продолжается до достижения ремиссии, но не более 90 дней. В случае, если к 28-30 дням ремиссия не достигнута, контрольное цитологическое исследование костного мозга проводят на 45, 60 и 90 дни.
Идарубицин или даунорубицин назначают в виде короткой (2-5 минут) инфузии в дозах соответственно 12 мг/м 2 и 60 мг/м 2 во 2, 4, 6 и 8 дни. У пациентов старше 60 лет проводят только три введения.
Дексаметазон назначают по 2,5 мг/м 2 каждые 12 часов с 1 по 15 дни курса всем пациентам с лейкоцитами более 15х10 9 /л.

Терапевтическая тактика в ходе поддерживающего лечения.

Лечение нейролейкоза.

Триоксид мышьяка*
Может использоваться в резистентных случаях: 10 мг в сутки, в виде внутривенной инфузии, курс лечение – не более 60 дней (до достижения полной ремиссии). После достижения ремиссии, дается четырехнедельный перерыв, и далее, проводится консолидирующий курс химиотерапии: триоксид мышьяка 10 мг/сут, в/в, 10 дней в месяц, в течение 6 месяцев. Частота достижения полной ремиссии при лечении триоксидом мышьяка составила 86%. Медиана наблюдения составила 60 месяцев; бессобытийная выживаемость – 69%, безрецидивная выживаемость – 80%, общая выживаемость 74% 30.

Трансфузионая поддержка
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D): 31
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов при ОПЛ (уровень доказательноти D) 33:
· При снижении уровня тромбоцитов менее 30 х10 9 /л проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 10 9 /л в особенности в первые 10 дней курса.
· При наличии высокого риска геморрагических осложнений (возраст старше 60 лет, гиперлейкоцитоз (более 10х10 9 /л), повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л) необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 50х 10 9 /л.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательноти D) 31:
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [1, 4-7]:
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· третиноин*, капсулы, 10 мг;
· даунорубицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий,20 мг ИЛИ идарубицин*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг;
· цитарабин, порошок для приготовления раствора для инфузий, 100 мг;
· метотрексат для внутривенного введения;
· 6-меркаптопурин, таблетки 50 мг;
· дексаметазон, раствор для инфузий,4мг.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг;
· метронидазол, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

Противогрибковые лекарственные средства
· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл;
· гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;
· ривароксабан, таблетка.

Другие лекарственные средства
· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· атенолол, таблетка 25мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, таблетка 40 мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· омепразол, капсула 20 мг;
· повидон – йод, раствор для наружного применения 1 л;
· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения)[1, 4-7]:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· третиноин*, капсулы, 10 мг;
· даунорубицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг;
· идарубицин*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг;
· цитарабин, порошок для приготовления раствора для инфузий, 100 мг;
· триоксид мышьяка*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг;
· метотрексат, раствор для инфузий, 25 мг;
· 6-меркаптопурин, таблетки 50 мг.
· дексаметазон, раствор для инфузий, 4мг.
− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
· Филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
· Ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл;
· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· метронидазол, таблетка 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл; таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон, таблетка 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· метронидазол, гель стоматологический 20г;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошой для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM]раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон – йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50 мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [32]:
Пациентам с рецидивом при достижении ремиссии показано проведение аутологичной трансплатации гемопоэтических стволовых клеток.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Особенности ведения беременных пациенток
ОПЛ во время беременности имеет особую значимость в связи с высокой частотой развития синдрома диссеминированногого внутрисосудистого свертывания.
Известно, что антракциклины и ретиноиды, применяемы для индукции, обладают тератогенным эффектом (ретиноидная эмбриопатия), поэтому применение их в I триместре беременности противопоказано. В литературе имеются немногочисленные противоречивые данные о назначении ATRA во время беременности. Есть сообщение о лечении ATRA в I триместре беременности и отсутствии врождённых аномлий развития у новорождённого, в других наблюдениях сообщается о многочисленных побочных эффектах препарата – от плодовой аритмии до преждевременных родов. В другом исследовании при сравнении содержания ATRA в пуповинной крови и сыворотке новорождённых было выявлено, что в сыворотке детей препарат отсутствовал.
Единого мнения о применении ATRA во время беременности нет, однако все исследователи рекомендуют начинать лечение и химиотерапию со II или III триместра (Уровень доказательности D). 36
Если заболевание выявлено в поздние сроки беременности и планируется оперативное родоразрешение до начала лечения, необходимо уделить особое внимание исследованию параметров системы гемостаза. Это связано с тем, что для ОПЛ характерно раннее развитие геморрагического синдрома в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто приводящего к летальным исходам. Именно поэтому проведении хирургического вмешательства у беременных с ОПЛ без лечения представляет собой очень высокий риск развития тяжёлого коагулопатического кровотечения [34, 35].
Исход и прогноз во многом зависит от возраста больной. При ОПЛ прогноз для женщин хороший, 5-летняя выживаемость составляет 75% и более. [2, 36-38].

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям проводят хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:
После завершения лечения (3 года от момента достижения ремиссии) пациентам проводят контрольное обследование:
· пункция костного мозга с исследованием цитогенетических и/или молекулярных маркеров;
· ОАК;
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· рентгенография органов грудной клетки.
При отсутствии данных за лейкемический процесс, больной снимается с терапии.
Наблюдение осуществляют в течение 5 лет от момента достижения ремиссии.
Контрольные исследования костного мозга выполняют 3 раза в год в течение 2
лет (до 5 лет от момента достижения полной ремиссии).

Индикаторы эффективности лечения:

Критерии ремиссии:

Ремиссия:
В ОАК
· абсолютное количество нейтрофилов более 1,5 х10 9 /л;
· тромбоциты более 100 х 10 9 /л;
· отсутствие бластов и промиелоцитов в периферической крови.
В миелограмме
· менее 5% бластов или атипичных промиелоцитов при клеточном костном мозге;
Отсутствие экстрамедуллярных очагов
Нейролейкоз
· выявление бластов/промиелоцитов в спино-мозговой жидкости при цитологическом исследовании и/или цитоза более 5 кл/мкл.

Рецидив:
Гематологический рецидив – более 5% бластов/промиелоцитов в костном мозге.
Экстрамедуллярный рецидив – документированное гистологическим
/иммуногистохимическим исследованием внекостномозговое поражение
Молекулярный рецидив – двухкратное выявление химерного гена PML/RAR методом PCR в любое время после завершения консолидации

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленный ОПЛ;
· фебрильная нейтропения;
· геморрагический синдром;

Показания для плановой госпитализации:
Необходимость продолжения программной химиотерапии.

Источник