Что значит резистентный ген
Как бактерии развивают устойчивость к антибиотикам и почему это так важно
Врачи предупреждают, что если не принимать меры, к 2050 году 10 000 000 человек в мире будут умирать от бактерий, которые стали устойчивыми к антибиотикам.
Именно по этой причине ВОЗ призывает все страны участвовать в борьбе с ростом резистентности к антибиотикам. Что касается России, то у нас уже разработан план мероприятий на 2019–2024 годы, в котором предусмотрены соответствующие шаги.
Но что еще важно знать о проблеме? «Аргументы и Факты» пригласили известных врачей, экспертов и ученых для обсуждения — и вот к каким выводам они пришли.
Как бактерии становятся устойчивыми
Заведующий кафедрой фармакологии Института клинической медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, доктор медицинских наук Владимир Фисенко рассказал, что бактерии, как и любые микроорганизмы, стремятся избежать гибели, используя разные механизмы для этого.
Создание новых антибиотиков направлено во многом на преодоление этих механизмов защиты бактерий.
С чего все началось
Генеральный секретарь Российского научного медицинского общества терапевтов, заместитель начальника управления науки ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист-пульмонолог Министерства здравоохранения РФ по ЦФО Андрей Малявин заострил внимание на двух проблемах, которые привели к существенному росту антибиотикорезистентности.
Например, во Франции из-за этого синтетические антибактериальные средства – фторхинолоны — стали неэффективны при лечении пневмонии (воспаление легких). В России при этой инфекции активно использовали антибиотики из группы макролидов, и к ним пневмококки стали устойчивы. В новых рекомендациях для врачей по лечению пневмонии, снова советуем начинать лечение с пенициллинов, они сохранили свою эффективность.
Какие меры будут предпринимать
«Проблема устойчивости к антибиотикам имеет глобальное значение, — подчеркнула представитель ВОЗ в РФ, доктор Мелита Вуйнович. — Это очень важные и полезные лекарства, но только тогда, когда применяются рационально и по назначению. Сегодня в мире каждый год из-за инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к антибиотикам, погибает 700 тысяч человек.
Важно, что стратегия «Единого здоровья» — единственно возможная мера для сохранения эффективности антибиотиков. Она охватывает сферы защиты здоровья людей, животных и окружающей среды, и разработана ВОЗ, FAO (Продовольственная организация ООН) и OIE (Всемирная организация по охране здоровья животных).
Один из эффективных способов защиты человека от резкого роста устойчивых бактерий, запрет на использование антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве и применение их для лечения в сельском хозяйстве только в исключительных случаях. Конечно, необходимо правильное и рациональное использование антибиотиков в лечении человека».
Антибиотикорезистентность: аргументы и факты
Устойчивость к антимикробным препаратам создает угрозу для проведения эффективной профилактики и лечения постоянно возрастающего числа инфекций. Все более необходимым становится рациональное использование имеющихся антимикробных препаратов с учетом спектра их активности и профиля антибиотикорезистентности основных возбудителей. В связи с этим чрезвычайно актуально проведение научных и общественных мероприятий, направленных на обсуждение целого ряда вопросов, касающихся распространенности бактериальных инфекций, трудностей микробиологической диагностики, текущей ситуации с антибиотикорезистентностью и перспектив использования разных классов антимикробных препаратов при лечении инфекций различной локализации.
За последние 100 лет врачам удалось справиться со многими болезнями и значительно увеличить среднюю продолжительность жизни людей. Ряд открытий и изобретений в области медицины по праву можно отнести к числу наиболее значимых в прошлом столетии. Примерами могут служить появление первых кровезаменителей и расшифровка ДНК. Но, по мнению многих экспертов, именно изобретение пенициллина, внедрение его в клиническую практику и последующее бурное развитие антимикробной терапии (АМТ) сыграли наиболее существенную роль в увеличении продолжительности жизни людей в XX веке. Сегодня невозможно представить нашу жизнь без антимикробных препаратов (АМП), помогающих бороться с большинством инфекционных заболеваний [1].
Вместе с тем, в настоящее время во всем мире наблюдается совершенно объективный процесс глобальный рост антибиотикорезистентности микроорганизмов к АМП. Проблема резистентности во многом обусловлена широким и часто нерациональным использованием данных препаратов. Инфекции, вызванные резистентными штаммами микроорганизмов, характеризуются более тяжелым течением, чаще требуют госпитализации больного, увеличивают продолжительность пребывания его в стационаре, предполагают применение комбинированной АМТ с использованием резервных препаратов. Все это приводит к увеличению затрат на лечение, ухудшает прогноз для здоровья и жизни пациентов, а также создает условия для возникновения эпидемий. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний, в США ежегодно не менее 2 миллонов человек инфицируются бактериями, устойчивыми к антибиотикам, из которых примерно 23 тысячи умирают вследствие этих инфекций [2,3].
Несмотря на значительный прогресс в медицине, интенсивность разработки новых АМП за последние 30 лет значительно снизилась. Американское общество по борьбе с инфекционными болезнями в 2004 году сообщило, что за период 1998–2002 гг. количество одобренных Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) новых антибиотиков уменьшилось на 56% по сравнению с периодом 1983–1987 г.
Во втором квартале 2014 года Всемирная организация здравоохранения опубликовала отчет об антибиотикорезистентности в мире. Это один из первых детальных докладов за последние 30 лет, касающийся столь актуальной глобальной проблемы. В нем проанализированы данные из 114 стран, в том числе России, на основании которых сделан вывод о том, что резистентность к антибиотикам на сегодняшний день отмечается уже во всех странах независимо от уровня их благосостояния и экономического развития. Российская Федерация в 2014 году со своей стороны стала инициатором подписания документа, в котором закреплено, что оценка ситуации с антибиотикорезистентностью в стране является национальным приоритетом. Сложившаяся ситуация имеет большое социально-экономическое значениеи рассматривается как угроза национальной безопасности. При неэффективности стартовой терапии клиницисты вынуждены использовать альтернативные АМП, которые часто характеризуются более высокой стоимостью и худшим профилем безопасности.
Все более необходимым становится рациональное использование имеющихся АМП с учетом спектра их активности и профиля антибиотикорезистентности основных возбудителей. В связи с этим чрезвычайно актуально проведение научных и общественных мероприятий, направленных на обсуждение целого ряда вопросов, касающихся распространенности бактериальных инфекций, трудностей микробиологической диагностики, текущей ситуации с антибиотикорезистентностью и перспектив использования разных классов АМП при лечении инфекций различной локализации [3,4].
Проблема антибиотикорезистентности
Значение проблемы антибиотикорезистентности подтверждается многими исследованиями. Согласно данным, опубликованным в 2014 году, при сохраняющихся темпах роста антибиотикорезистентности суммарные потери общемирового ВВП к 2050 году составят более 100 триллионов долларов, а количество случаев преждевременной смерти людей в два раза превысит численность населения России [5].
Монорезистентные организмы становятся полирезистентными, а затем и панрезистентными. Появилось понятие так называемых “проблемных” микроорганизмов, среди которых особенно часто, особенно в условиях стационара, где широко применяются АМП и дезинфектанты, встречаются штаммы, резистентные к тем или иным (ко всем известным) АМП. К таким микроорганизмам относятся Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., ряд штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae.
Одной из наиболее важных причин сложившейся ситуации является доступность АМП населению во многих странах мира и высокая частота самолечения, которое очень часто является неадекватным. Так, по данным Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний, около 40% европейцев уверены в том, что антибиотики эффективны при простуде и гриппе.
Свой вклад в усугубление проблемы, к сожалению, вносят и врачи. Недостаточная осведомленность клиницистов относительно правил рациональной АМТ, а иногда и неспособность устоять перед настойчивыми просьбами пациентов и их родителей приводят к неоправданному или неадекватному назначению АМП. Отсутствие просветительской работы с пациентами, в частности о необходимости завершения полного курса АМТ, становится причиной досрочного прекращения лечения. Все это способствует формированию и распространению устойчивых штаммов микроорганизмов.
Многими экспертами не раз уже отмечено, что хотя генерические препараты являются важным инструментом снижения общих затрат здравоохранения, по целому ряду из них отсутствуют адекватные исследования эффективности и безопасности по сравнению с оригинальными препаратами. Несколько исследований, проведенных в Российской Федерации, продемонстрировали наличие более низких концентраций активных субстанций в ряде “псевдогенериков”, что потенциально может приводить не только к снижению эффективности терапииу конкретного пациента, но и более быстрому росту резистентности к целому классу антибиотиков. В настоящее время рассматривается возможность внесения поправок к Федеральному закону №61. Согласно предложенным поправкам для регистрации новых генериков необходимо будет проводить исследование биоэквивалентности регистрируемого генерика по сравнению с оригинальным препаратом, а не любым уже зарегистрированным генериком.
Одной из основных проблем получения достоверных данных в бактериологических лабораториях России является недостаточно хорошее оснащение. Использование нестандартизированных сред и дисков с антибиотиками приводит к получению ложных результатов. В связи с этим значительное количество данных о чувствительности различных микроорганизмов к АМП не может быть использовано для проведения рациональной эмпирической АМТ. Следует также с осторожностью относиться к публикациям в отечественных и зарубежных источниках, в которых отсутствует информация о методах определения чувствительности и критериях интерпретации результатов. Необходимо помнить о том, что данные, полученные в зарубежных странах, могут существенно отличаться от российских, поэтому их нельзя использовать для выбора АМП.
Ситуацию также усугубляет недостаточный контроль за использованием АМП в ветеринарии и сельском хозяйстве. Применение антибиотиков в животноводстве в качестве добавки в корм для скота в малых дозах для стимулирования роста является общепринятой практикой во многих промышленно развитых странах и, как известно, приводит к повышению уровня резистентности микроорганизмов. Сельскохозяйственные животные могут служить резервуаром антибиотикорезистентных бактерий Salmonella spp., Campylobacter spp., Escherichia coli, Clostridium difficile, Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium (VRE) [7,8].
В настоящее время учитывая потенциальное развитие антибиотикорезистентности, АМП теряют коммерческую привлекательность, что находит подтверждение в отрицательной динамике появления новых системных антибиотиков (рис. 1).
Рис. 1. Динамика появления новых системных антибиотиков
Сдерживание распространения антибиотикорезистентности
Антибиотики на сегодняшний день являются одной из самых часто применяющихся групп лекарственных средств. По данным Ассоциации международных фармацевтических производителей и ГК Ремедиум в 2014 году системные антибиотики в России занимали 4-е место в структуре амбулаторных и 2-е место в структуре госпитальных продаж готовых лекарственных средств.
В настоящее время во всем мире идет поиск альтернативных подходов к терапии инфекционных заболеваний. Одним из перспективных направлений в борьбе с инфекциями является применение бактериофагов и их компонентов. Бактериофаги природных штаммов и искусственно синтезированные генетически модифицированные фаги с новыми свойствами инфицируют и обезвреживают бактериальные клетки. Фаголизины – это ферменты, которые используются бактериофагами для разрушения клеточной стенки бактерий. Ожидается, что препараты на основе бактериофагов и фаголизинов позволят справиться с устойчивыми к АМП микроорганизмами, однако эти препараты появятся не ранее 2022-2023 гг. Параллельно с этим идет разработка препаратов на основе антибактериальных пептидов и вакцин для лечения инфекций, вызванных C. difficile, S. aureus, P. aeruginosa [9].
В последние годы резко возросла поддержка со стороны органов исполнительной и законодательной власти, а также Министерства здравоохранения Российской Федерации исследований, направленных на сдерживание антибиотикорезистентности. Так, например, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Федеральный научно-методический центр мониторинга резистентности к антимикробным препаратам активно занимаются разработкой страте гических направлений по данной проблеме.
На международный уровень обсуждение данной проблемы вышло на рубеже веков. В 2001 году ВОЗ опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам, а в 2016 году вопрос борьбы с растущей угрозой антибиотикорезистентности был вынесен на повестку дня Генеральной Ассамблеи ООН.
Входящие в ООН государства в совместном заявлении обязались разработать национальные планы мер по противодействию устойчивости микроорганизмов к АМП. Это подразумевает усиление мониторинга лекарственноустойчивых инфекций и контроля за применением АМП в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве, а также укрепление международного сотрудничества и финансирования. Также члены организации взяли на себя обязательства ужесточить законодательное регулирование применения АМП, заниматься поиском рационального их использования (улучшение диагностики инфекций с учетом их чувствительности к препаратам) и широко внедрять меры профилактики инфекционных заболеваний (вакцинация, очистка воды, санитария, должный уровень гигиены в стационарах и на фермах) [10].
Еще одним знаменательным событием 2016 года стало подписание ведущими международными фармацевтическими, диагностическими и биотехнологическими компаниями совместной декларации о принятии всеобъемлющих мер против инфекций, устойчивых к лекарственной терапии. Декларация была оглашена на Всемирном экономическом форуме в г. Давосе и подписана на сегодняшний день почти 100 фармацевтическими компаниями. Представители индустрии призывают правительства всех стран мира выйти за рамки заявлений о намерениях и в сотрудничестве с компаниями принять конкретные меры для поддержки инвестиций в разработку антибиотиков, средств диагностики, вакцин и других продуктов, имеющих жизненно важное значение для предотвращения и лечения лекарственно устойчивых инфекций. Одновременно с этим в Декларации устанавливаются обязательства подписавших сторон по дальнейшим действиям в области проблем лекарственной устойчивости. Компании обязуются уменьшить воздействие производства АМП на окружающую среду; содействовать надлежащему применению новых и существующих АМП, в том числе за счет поддержки рекомендаций по применению АМП; продолжать и расширять научноисследовательские разработки по созданию новых АМП; поддерживать инициативы, направленные на обеспечение доступа к АМП во всех частях света при любых уровнях доходов.
Заключение
Современная медицина немыслима без АМТ. Антибиотики во много раз сократили смертность от инфекционных заболеваний, смягчили тяжесть их течения, уменьшили количество постинфекционных осложнений. Однако, несмотря на появление в арсенале врачей значительного перечня лекарственных препаратов, активных в отношении практически всех патогенных микроорганизмов, существует значительное количество проблем и нерешенных вопросов в области АМТ [1].
В течение последних десятилетий АМТ инфекционных заболеваний существенно осложняется резистентностью возбудителей к АМП. Постоянный рост резистентности к АМП отмечен среди возбудителей как нозокомиальных, так и внебольничных инфекций. Возникновение резистентности и распространение ее среди микроорганизмов является естественным процессом, возникшим в ответ на широкое использование АМП в клинической практике, однако имеет большое социально-экономическое значение и в развитых странах рассматривается как угроза национальной безопасности. Инфекции, вызванные резистентными штаммами микроорганизмов, отличаются более тяжелым течением, чаще требуют госпитализации и увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов.
Специалисты в области АМТ выделяют несколько уровней резистентности к АМП глобальный, региональный и локальный. Прежде всего, необходимо учитывать глобальные тенденции в развитии резистентности. Примерами микроорганизмов, у которых во всем мире стремительно распространяется резистентность к АМП, являются Staphylococcus spp., Enterococcus spp, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., бактерии семейства Enterobacteriaceae и другие. При этом следует помнить, что резистентность не является тотальной. Так, например, Streptococcus pyogenes сохраняет чувствительность к пенициллину.
При планировании политики АМТ внебольничных инфекций следует более рационально опираться на локальные (региональные) данные, полученные в конкретной стране или регионе страны. В Российской Федерации существуют значительные территориальные вариации частоты резистентности возбудителей вне больничных инфекций к АМП. Вот почему необходимы постоянный мониторинг резистентности и информирование врачей различных специальностей. Наряду с региональными данными по резистентности к АМП внебольничных возбудителей в каждом ЛПУ необходимо иметь данные по резистентности нозокомиальных возбудителей, особенно в отделениях с интенсивным использованием АМП: ОРИТ, отделения хирургической инфекции, травматологии и ортопедии [4].
Хотя от адекватных назначений врачей и отказа пациентов от самолечения во многом зависит успех борьбы с проблемой антибиотикорезистентности, этих шагов, к сожалению, недостаточно. Очень многие решения должны быть приняты на национальном уровне, например, запрет на безрецептурный отпуск антибиотиков, усиление законодательства в отношении предотвращения производства и продажи фальсифицированных АМП, снижение применения антибактериальных средств в продовольственном животноводстве. Следует также отметить, что современные тенденции развития фармацевтической промышленности таковы, что гарантий появления новых групп АМП нет [11,12].
Без сомнения, эра АМП сыграла существенную роль в жизни современного общества. Однако только трезвый подход как к проблеме лечения АМП и ее принципам, так и к роли антибиотикотерапии в современном обществе способен обеспечить правильное планирование выпуска АМП и прогнозирование их эффективности в будущем.
Противостояние с резистентными бактериями: наши поражения, победы и планы на будущее
Противостояние с резистентными бактериями: наши поражения, победы и планы на будущее
Эмблема Глобального плана действий по борьбе с устойчивостью к антибиотикам, подготовленного Всемирной организацией здравоохранения. Наше противостояние с резистентностью настолько важно, что с недавних пор стало активно поддерживаться даже на межгосударственном уровне.
Автор
Редакторы
На протяжении всего своего существования человечество крайне не любит задумываться о последствиях предпринимаемых действий и предпочитает жить днем сегодняшним. Неоднократно подобное поведение оборачивалось проблемами, тянущими за собой другие, и так далее. Но зачастую никакого урока из этого человечество не извлекает. Подобная история случилась и со стремительно возрастающей устойчивостью микроорганизмов к антибиотикам. Опасная ситуация создавалась «силами» человека, им же и должна быть исправлена. В решении этой проблемы задействованы представители научного мира и системы здравоохранения, прикладываются усилия на уровне государств и общественных организаций. Но ничто не остается неизменным — ни устойчивость микроорганизмов, ни наши подходы к ее преодолению. Давайте разберемся, какие шаги предпринимаются для решения проблемы антибиотикорезистентности, каких высот достигла приспособленность микроорганизмов и что с этим всем можно сделать.
Современный ученый, занимающийся исследованиями в естественнонаучной или медицинской областях и желающий быть в курсе происходящих в научном сообществе событий, еженедельно (а то и чаще) получает новостные рассылки из различных журналов. И практически ни одна такая подборка не обходится без сообщений на тему резистентности бактерий, грибов, простейших и вирусов к соответствующим лекарствам. Зарубежные научные, научно-популярные и даже обычные СМИ более чем часто говорят о вновь возникающей устойчивости каких-либо штаммов к антибиотикам и о путях решения этой проблемы. Даже неискушенный читатель не может не заметить обилия подобной информации, нарастающей с годами паники и всё более масштабно развертывающейся программы контрдействий.
Отличная статья Джулиана и Дороти Дейвис про историю устойчивости к антибиотикам: «Происхождение и эволюция антибиотикорезистентности» (англ.) [1].
В отличие от многих мировых проблем, вопрос возникающей устойчивости микроорганизмов к антибиотикам затрагивает любого человека любого возраста в любой стране. Шансы, что из-за их неправильного использования чувствительные штаммы станут устойчивыми, а (при определенных условиях) непатогенные — патогенными, равновелики для всех. Из множества бактерий, населяющих нашу планету, некоторые могут распространяться и вызывать заболевания исключительно в жарком климате, в странах с определенным уровнем гигиены. Но есть и другие, которые существуют повсеместно, не ведая границ: не стоит забывать, например, о патогенных штаммах «мирных», обычных для нашего микробиома Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae.
Быстрая выработка антибиотикорезистентности — глобальная проблема, и небольшими спорадически возникающими инициативами ее решить не получится. Необходимы скоординированные действия всех государств. Ситуация с устойчивостью не только к единичным, но уже и ко множеству антибиотиков усугубилась до такой степени, что ее решили обсудить на ежегодной сессии Генеральной ассамблеи ООН, состоявшейся в сентябре этого года в Нью-Йорке. Важно отметить, что вопросы здравоохранения включали в повестку сессий лишь трижды — когда обсуждали ВИЧ, незаразные болезни и лихорадку Эбола. Теперь в список добавилась и резистентность микроорганизмов к антибиотикам. То, что это явление стои́т в одном ряду с важнейшими проблемами здравоохранения, не вызывает удивления.
Глобальные инициативы до сентябрьской сессии Генассамблеи ООН
Впервые на глобальном уровне тема антибиотикорезистентности обсуждалась в 2014 году в докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). После сбора и анализа данных по 114 странам стало очевидно, что на их территории распространены устойчивые к препаратам «последней линии» — карбапенемам — штаммы Klebsiella pneumoniae и резистентные к фторхинолонам штаммы Escherichia coli. Еще тогда были предложены принципиально возможные решения, но это не быстро претворяющиеся в реальность меры, и должно пройти время, чтобы их тщательно проработать, принять и чтобы они начали действовать [2].
После этого доклада появилось множество разных инициатив. В мае 2015 года был принят Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам [3]. С ноября 2015 года в рамках недели борьбы с резистентностью начали проводить ежегодную кампанию «Антибиотики: используйте осторожно!», которая направлена на повышение осведомленности общественности и медицинских работников. К слову, эта кампания проводилась и в ноябре 2016 года [4].
Казалось бы, предпринятые действия уже должны были придать ускорение поиску решений относительно антибиотикорезистентности. Однако в этом году проблема вновь обсуждалась на сессии Генеральной ассамблеи — значит, не всё так просто. Чтобы понять почему, нужно немного рассказать о биологических механизмах и последствиях устойчивости к антибиотикам.
Как и почему возникает резистентность
В природе резистентность появляется спонтанно из-за накапливающихся в ДНК случайных мутаций, которые повышают приспособленность микроорганизмов в среде с угнетающим веществом. Нередко это свойство приобретается и путем горизонтального переноса генов от других бактерий, поэтому детерминанты резистентности способны быстро распространяться даже между неродственными штаммами. При длительном воздействии антибиотика вначале погибает бόльшая часть популяции чувствительных к нему микроорганизмов, а та малая доля, что выживает, либо уже имеет жизненно важные для этих условий мутации, либо успевает мутировать или захватить нужные гены от бактерий-соседей и под селективным давлением антибиотика закрепить благоприобретения. В любом случае, выжившие способны нормально существовать и размножаться даже в присутствии антибиотика. То есть он больше на них не действует.
Уточняю, что «официально», потому что другие исследователи до Флеминга обнаруживали этот антибиотик; подробнее о предшественниках можно прочитать в обзоре «Эволюция наперегонки, или почему антибиотики перестают работать» [6], а о самом Флеминге — в статье «Победитель бактерий» [7].
Здесь стόит оговорить один момент. Обычно в быстро развивающейся резистентности бактерий винят людей, беспричинно принимающих антибиотики в «любой непонятной ситуации». Или людей, необоснованно прерывающих курс просто потому, что «стало лучше, чего лечиться-то» (рис. 1) [8]. Тем не менее огромный вклад в это нехорошее дело вносит широкомасштабное использование антибиотиков в животноводстве: больше половины мирового объема используемых антибиотиков приходится именно на скотоводство и птицеводство [9]. Подобная тактика сильно подрывает наши «рубежи» в борьбе с патогенными микроорганизмами. Причина добавления антибиотиков в корм для домашних животных проста и обоснована: они позволяют предотвратить ряд инфекционных заболеваний, поддержать здоровье и продуктивность животных, снизить смертность, которая оборачивается крупными экономическими потерями.
Рисунок 1. Существует прямая корреляция между использованием пенициллина и ростом доли устойчивых к нему пневмококков (Streptococcus pneumoniae).
В исследовании, опубликованном в журнале PNAS, подсчитали, что в 2010 году во всём мире в корма было добавлено более 63 000 тонн антибиотиков. И это — только по скромным оценкам. Ожидается, что к 2030 году указанное число возрастет на 67%, но, что должно особенно встревожить, оно удвоится в Бразилии, Индии, Китае, Южной Африке. И в России [10].
Побочным действием чрезмерного использования антибиотиков является то, что не все они метаболизируются. После выведения из организма они проникают в почву и задерживаются в ней, впоследствии накапливаясь в растениях. Через почву антибиотики попадают в воду и распространяются на значительные расстояния, воздействуя на бόльшее число микроорганизмов, чем изначально предполагалось. Они могут вновь попадать в организм человека и животных и воздействовать в том числе на их микробиом.
Таким образом, несмотря на многочисленные предупреждения, из-за массового и неправильного использования антибиотиков устойчивость к ним распространяется среди микроорганизмов всё шире и быстрее. А значит, людей и животных с каждым годом становится всё труднее лечить от бактериальных инфекций.
Проблемы, порождаемые резистентностью
Это не то, что могло бы произойти в отдаленном будущем.
Это наша настоящая реальность в развивающихся и развитых странах,
в селах и городах, в госпиталях, на фермах.
Мы теряем способность защищать людей и животных
от опасных для жизни инфекций.
Пан Ги Мун, генеральный секретарь ООН
Раньше, если у возбудителя болезни вырабатывалась устойчивость к какому-то одному антибиотику, использовали комбинации из нескольких, чтобы они уж точно уничтожили патоген. Но со временем появились бактерии, резистентные сразу к нескольким химически несхожим антибиотикам, что во много раз обострило ситуацию [11]. Более того, за последние 30 лет не удалось открыть никаких новых классов антибиотиков, при этом спектр используемых антибиотиков сужается, а это повышает шансы выработки к ним устойчивости (рис. 2). Чтобы осознать масштаб происходящего, стόит перечислить некоторые заболевания и статистику по ним.
Рисунок 2. Рост бактериальной антибиотикорезистентности отбивает у фармкомпаний желание разрабатывать новые препараты. а — Уже 30 лет ничего не слышно о новых классах антибиотиков. б — По мере увеличения количества резистентных бактерий падает интерес к поиску новых антибиотиков, и число вводимых в клиническую практику препаратов стремится к нулю. Условные обозначения: * — процент клинических изолятов, устойчивых к антибиотикам; MRSA — метициллин-резистентные Staphylococcus aureus; VRE — ванкомицин-резистентные Enterococcus; FQRP — фторхинолон-резистентные Pseudomonas aeruginosa.
Согласно официальным оценкам, по причине резистентности к антибиотикам и невозможности вылечить различные инфекции в год умирает не менее 700 000 человек. Точно подсчитать число жертв невозможно, так что, увы, на самом деле их намного больше [12]. Особенно тревожной становится ситуация с туберкулезом: в 105 странах циркулируют возбудители, устойчивые сразу к нескольким антибиотикам, а по данным ВОЗ, такие штаммы Mycobacterium tuberculosis в 2014 году были найдены у 480 000 человек. Должен насторожить и побудить к действиям следующий факт: около половины таких случаев приходится на Индию, Китай и Россию (рис. 3) [13].
Рисунок 3. Мировая карта встречаемости мультирезистентного возбудителя туберкулеза. Карта составлена по статистическим данным за 2012 год. Диаметр круга положительно коррелирует с частотой случаев туберкулеза, устойчивого к терапии несколькими антибиотиками.
Для развивающихся стран с тропическим и субтропическим климатом, например Африки, одну из опасностей представляют эпидемии брюшного тифа, виновник которых выдерживает натиск сразу нескольких препаратов.
Всё шире распространяются неподдающиеся антибактериальной терапии инфекции, которые пациент «подхватывает» в больнице (внутрибольничные, или нозокомиальные), проходя лечение по другой причине [14]. Установлено, что у пациентов с метициллин-резистентными Staphylococcus aureus вероятность летального исхода на 64% выше, чем у людей с не резистентными к этому лекарству штаммами золотистого стафилококка [2].
О новом «оружии» в борьбе с золотистым стафилококком написано в статье «Антибиотики прямо под нашим носом» [15].
Всего за год — с 2013 по 2014 — более чем в четыре раза (с 0,6 до 2,5% среди исследованных штаммов) увеличилась устойчивость возбудителя гонореи Neisseria gonorrhoeae к антибиотику азитромицину. Комбинации препаратов — например, того же азитромицина и цефтриаксона — пока что действуют. Но, памятуя о печальном опыте с другими патогенами, уже сейчас необходимо продумывать альтернативные варианты лечения — чтобы быть готовыми к тому моменту, когда гонококк привыкнет и к этим антибиотикам [16]. Ситуация кажется не такой катастрофической по сравнению с другими, поэтому добавлю: в июне этого года Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) министерства здравоохранения США сообщил, что гонококк перестал поддаваться лечению уже половиной ранее используемых антибиотиков [17].
Этот центр создал замечательную интерактивную карту распространенных в США резистентных штаммов бактерий [18].
Ожесточеннее становится борьба и с микробами-оппортунистами, которые в норме не вызывают болезнь, но для людей с ослабленным иммунитетом могут стать серьезной и даже смертельно опасной проблемой. Несмотря на то, что муковисцидоз — это наследственное заболевание, связанное с поражением желез внешней секреции и накоплением в легких вязкой мокроты (при легочной форме болезни), ему сопутствуют разные инфекции. Раньше, до начала нулевых, существовали детские лагеря для страдающих этим заболеванием, но впоследствии из-за стремительной передачи инфекций и выработки устойчивости к применяемым для лечения антибиотикам было решено отказаться от этой затеи. Пациентам теперь вообще строго не рекомендуется находиться близко друг к другу [19].
Последствия
Пациентов с заболеваниями, вызываемыми резистентными микроорганизмами, часто приходится пролечивать не одним антибиотиком, а их комбинациями, курс длится дольше обычного, что делает лечение довольно затратным и выматывающим. Более того, не всегда оно вообще доступно, поэтому повышается и смертность. Кроме целенаправленного лечения инфекции, под угрозу ставятся и стандартные врачебные вмешательства, которые впоследствии требуют использования антибиотиков — например, некоторые полостные операции или химиотерапия.
Не нужно забывать, что человек — это и биологическое, и социальное существо, и помимо выживания ему необходимо контактировать с другими представителями общества. И здесь возникает на первый взгляд неочевидная проблема: люди с инфекциями или ослабленным иммунитетом не могут полноценно общаться с другими людьми из-за опасности заражения. В пример можно привести упомянутую выше отмену летних лагерей для детей с муковисцидозом, поводом для которой стали вспышки инфекций, вызываемых резистентными штаммами Burkholderia cepacia [20]. Другое вынужденное ограничение — нахождение в отдельных боксах в инфекционных больницах. Получается, что устойчивость микроорганизмов к антибиотикам сильно влияет даже на психологическое состояние человека и его социализацию.
Группа под руководством британского финансиста Джима О`Нила провела подсчет экономических потерь, с которыми столкнется человечество к 2050 году, если всё останется по-прежнему и не получится продвинуться в решении проблемы резистентности. По этому сценарию потери трудоспособного населения к тому времени могут достичь 11–14 миллионов человек в год. В денежном выражении это означает, что кумулятивная потеря будет равна 100 трлн долларов, или средний годовой убыток составит 3 трлн долларов. К слову, весь годовой бюджет США лишь на 0,7 трлн превышает эту цифру (рис. 4) [9].
Рисунок 4. Если мы не сумеем притормозить всё быстрее распространяющуюся антибиотикорезистентность, то к 2050 году именно по этой причине мир будет терять до 10 миллионов человек ежегодно.
Но настоящую цену возникающей резистентности подсчитать нереально.
Что предпринимается для решения проблемы?
Темпы приобретения бактериальной резистентности превышают
мировые темпы открытия новых антибиотиков.
Маргарет Чен, генеральный директор ВОЗ
Как мы уже поняли, проблема резистентности микроорганизмов влияет не только на здравоохранение, но и на экономику государств, а в глобальном масштабе — на сохранение человечества. Микробы не знают государственных границ, поэтому проблема их устойчивости к антибиотикам должна решаться общими усилиями всех стран и как можно быстрее. Нужно не только создавать новые антибиотики, но и вводить ограничения на их продажу и использование, информировать общественность о важности разумного применения антибиотиков, а также пытаться использовать какие-то альтернативные средства. О возможных замещениях антибиотиков можно прочитать, например, в статье «Эволюция наперегонки, или почему антибиотики перестают работать» [6]. Если смотреть с биологической точки зрения, то одним из возможных решений проблемы с катастрофически быстрой выработкой устойчивости к современным противомикробным препаратам могла бы стать фаговая терапия. Однако бактериофаги имеют свои плюсы и минусы, и о них рассказывает статья «Пожиратели бактерий: убийцы в роли спасителей» [21].
Еще одним решением может стать иммунопрофилактика — например, своевременная вакцинация человека и домашних животных, благодаря которой у них вырабатывается собственный иммунитет. Сильный собственный иммунитет не позволяет организму пасовать перед патогенами и смело отражает их нападения. Чем меньше вероятность заболеть у одного, тем меньше вероятность, что он заразит других. Получается, что таким образом каждый вносит свой вклад в борьбу с патогенными микроорганизмами.
А вообще, есть базовые принципы, которых необходимо придерживаться, чтобы не позволять патогенным микроорганизмам распространяться: каждый должен соблюдать гигиену, организации — санитарные нормы, а государство — тщательнее следить за здоровьем населения (например, регулярно проводить диспансеризацию).
Как я уже упоминала в начале, стали появляться такие инициативы, как Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам [3], неделя всемирной обеспокоенности по поводу антибиотиков [4], многолетняя кампания «Антибиотики: используйте осторожно!» [4]. Несомненно, они вносят вклад в информирование общественности и обсуждение новых путей борьбы с резистентностью.
Существуют два глобальных плана действий. Первый сформирован в 2015 году Всемирной организацией здравоохранения [22], а второй, действие которого распространяется на период 2016–2020, разработан в этом году Продовольственной и сельскохозяйственной организацией ООН (FAO) [23]. По многим пунктам они пересекаются. Планируется обеспечивать инвестиции в изучение антибиотикорезистентности, повышать осведомленность об этом явлении, усиливать контроль над развитием устойчивости, предотвращать вспышки инфекций. На сентябрьской сессии Генеральной ассамблеи страны подтвердили, что будут разрабатывать свои внутригосударственные планы, ориентируясь на принятые международные.
Соответствующие локальные мероприятия уже начали проводить. Например, Минздрав России решил ужесточить контроль над продажей антибиотиков, чтобы уменьшить масштаб их применения без врачебного назначения.
Конгресс США заложил в бюджет 2016 года 160 млн долларов, для того чтобы поддержать исследования антибиотикорезистентности и изучение человеческого микробиома [24].
Репозиторий патогенов, имеющих четко охарактеризованные признаки резистентности, был создан в июле 2015 года в США и с тех пор пополнился многими представителями Enterobacteriaceae (включая сальмонелл), Staphylococcus, Enterococcus и Streptococcus [25]. Такой банк данных можно использовать для улучшения диагностики и испытания новых антибиотиков.
Еще совсем недавно у всех на слуху была реклама антибактериального мыла, в которой говорилось, что оно «уничтожит всех микроорганизмов на ваших прекрасных руках». Рекламодатели не уточняли, для чего нужно уничтожать их всех, включая представителей нормальной кожной микробиоты. Но в сентябре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) наконец вынесло предписание о запрете с осени 2017 года продажи на территории США повседневных моющих средств с 19 антибактериальными компонентами, включая самые распространенные — триклозан и триклокарбан [26].
Во время осенней сессии Генеральной ассамблеи ООН генеральный директор FAO Жозе Грациану да Силва сказал: «Резистентность бактерий к антибиотикам — это проблема не только больниц и госпиталей, но и ферм, и нашего продовольствия. Сельское хозяйство должно взять на себя ответственность более аккуратно использовать антимикробные препараты и уменьшать их применение за счет хорошо поддерживаемой гигиены» [27]. И шаги в этом направлении уже предпринимаются.
В Великобритании было решено сократить использование антибиотиков в сельском хозяйстве на 20% [28]. Там же главы нескольких королевских медицинских колледжей и двух журналов о здоровье направили правительству письмо с призывом вообще запретить применение антибиотиков в животноводстве без надобности. Но у этого шага могут быть свои «недостатки» — придется тщательнее следить за здоровьем животных и проводить вакцинирование, в то время как добавлять антибиотики в корм проще и дешевле [29].
Заключение
Резистентность микроорганизмов к антибиотикам — серьезная и сложная проблема, которая затрагивает каждого человека. Немало решений было предложено и немало действий уже совершено на мировом и государственном уровнях, чтобы обуздать этот опасный феномен. Но еще больше только предстоит сделать. Стратегия борьбы с антибиотикорезистентностью не ограничивается сокращением использования антибиотиков и ужесточением норм их применения в медицинских целях. Она включает и информирование общественности о проблеме в целом — чтобы люди хотя бы немного понимали, почему всё это так важно и чем это грозит. И задача правительств и мировой общественности — обеспечить необходимые условия для подобных просветительских инициатив. Только так, с полным осознанием смысла и целей своих усилий, мы сможем хоть как-то продвинуться в решении проблемы антибиотикорезистентности.