Что значит мутация l858r в гене egfr
Мутации гена EGFR
Роль рецептора EGFR и мутаций гена EGFR в патогенезе немелкоклеточного рака легкого
Многочисленные биологические исследования выявили повышенную активность рецептора EGFR и каскада, запускающегося при активации этого рецептора, у больных немелкоклеточным раком легкого.
Что такое EGFR?
В ряде опухолей обнаруживаются аномальные рецепторы эпидермального фактора роста, что обусловлено наличием мутации в соответствующем гене. В клетках с мутацией происходит активация сигнального пути EGFR, что, в свою очередь, инициирует процессы злокачественной трансформации в большинстве опухолей. Сигнальные пути контролируют процессы пролиферации, апоптоза – одного из механизмов клеточной гибели, утраты способности клеток к дифференцировке, процессы ангиогенеза и метастазирования.
Зачем определять статус мутации гена EGFR?
Тест на мутацию гена EGFR предназначен для отбора больных местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого на терапию низкомолекулярными ингибиторами EGFR (ингибиторами тирозинкиназы).
Наличие мутаций гена EGFR позволяет выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью выраженного ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы (гефитиниб).
Известны активирующие мутации гена EGFR, связанные с чувствительностью либо устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы. Подавляющее большинство мутаций, связанных с чувствительностью (
90%), – это делеции в 19 экзоне (Del19) или замена L858R в 21 экзоне. Опухоли с мутациями Del19 или L858R наиболее чувствительны к терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Прочие мутации, связанные с чувствительностью (G719X, L861Q, S768I и некоторые другие), составляют в сумме
5% мутантных случаев.
Инсерции 20 экзона связаны с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы и составляют
3% опухолей с мутациями. Еще одна мутация, связанная с устойчивостью, – T790M. Частота выявления этой мутации после проведения химиотерапии ингибиторами тирозинкиназы составляет примерно 50%, однако в 1-3% случаев мутация может возникать de novo. Мутация T790M в гене EGFR является наиболее частой причиной возникновения резистентности к проводимой таргетной терапии. Своевременное выявление этой мутации позволяет выяснить причину резистентности и принять решение о смене терапии у пациента. Поэтому для назначения эффективной таргетной терапии всем больным немелкоклеточным раком легкого необходим анализ как на наличие мутаций чувствительности, так и на наличие/отсутствие мутаций устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы.
Определение статуса мутации гена EGFR и персонализированный подход к выбору терапии, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволят сделать лечение немелкоклеточного рака легкого более эффективным и приблизиться к международным тенденциям клинической практики.
Какие биоматериалы могут быть отправлены на EGFR-тестирование?
Анализ можно выполнить с использованием гистологического материала, цитологического материала или образца плазмы крови. Предпочтительна отправка гистологического материала, так как именно в этом случае достигается максимальная чувствительность анализа. Результативность тестирования по цитологическому материалу сопоставима с результатами, полученными для гистологических блоков. Если у пациента есть цитологический материал, то (в отсутствие гистологического) он представляет собой приемлемую альтернативу для EGFR-тестирования. В случаях, когда у пациента с аденокарциномой легкого отсутствует материал опухоли, следует рассмотреть возможность отправки плазмы крови на EGFR-тест. Несмотря на относительно низкую чувствительность и высокую трудоемкость анализа по плазме крови, он может быть единственной опцией для пациентов, чей опухолевый материал (гистологический или цитологический) утрачен или полностью израсходован на другие исследования.
Алгоритм выбора биоматериала для выполнения EGFR-тестирования приведен на схеме ниже:
Видеоинструкция по получению плазмы крови для EGFR-тестирования:
О Программе тестирования мутаций гена EGFR у пациентов с немелкоклеточным раком легкого
Каким пациентам необходимо молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутации гена EGFR?
Пациентам с распространенным (местно-распространенным или метастатическим) немелкоклеточным раком лёгкого (в частности: аденокарцинома легкого, крупноклеточный рак, плоскоклеточный и аденоплоскоклеточный рак и др.).
Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.
Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.
Что значит мутация l858r в гене egfr
Продолжительность жизни больных распространенным EGFR-позитивным НМРЛ, получавших осимертиниб
Осимертиниб является необратимым ингибитором третьего поколения тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Препарат избирательно воздействует на клетки немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR, а также резистентной мутацией T790M.
В исследовании 3 фазы FLAURA осимертиниб сравнивался с другими ингибиторами EGFR в первой линии терапии EGFR-положительного НМРЛ. Так, 556 пациентов с мутациями в экзоне 19 или мутацией L858R были рандомизированы в группу осимертиниба или в группу гефитиниба/эрлотиниба. Ранее сообщалось, что в исследовании была достигнута главная цель – риск прогрессирования болезни снижался на 54% у больных, получавших осимертиниб. Данные окончательного анализа общей выживаемости были представлены только сейчас.
Медиана общей выживаемости составила 38,6 месяца в группе осимертиниба и 31,8 месяца в группе ингибиторов EGFR первого поколения. Относительный риск смерти (HR) был 0,8 (95,05% ДИ 0,64-1,00; P=0,046). Через 3 года 28% больных продолжили получать осимертиниб и только 9% – ингибиторы EGFR первого поколения. Медиана продолжительности терапии составила 20,7 месяца и 11,5 месяца в этих группах соответственно. 3-летняя общая выживаемость была 54% и 44%. Согласно подгрупповому анализу, отличий в выживаемости у пациентов азиатской расы не было (HR=1,00), при этом они составляли большую половину популяции (N=347). С другой стороны, эффект осимертиниба на продолжительность жизни у пациентов неазиатской расы был более выраженным, чем в общей группе (HR=0,54). Интересно, что в этом подгрупповом анализе осимертиниб не имел преимуществ по сравнению с ингибиторами первого поколения у пациентов с хорошим статусом по критериям ВОЗ (0) и у пациентов с мутацией L858R.
Частота нежелательных явлений 3 степени и выше была 42% при лечении осимертинибом и 47% – гефитинибом/эрлотинибом.
Авторы сделали вывод, что среди пациентов с ранее нелеченным, распространенным, EGFR-положительным НМРЛ более длительную общую выживаемость имели больные, которые получали осимертиниб. Профиль безопасности для осимертиниба был аналогичен профилю ингибиторов первого поколения, несмотря на большую продолжительность использования препарата.
Источник: Ramalingam SS, et al. N Engl J Med. 2020.
Интервью с экспертом
– Елена Владимировна, какое у Вас общее впечатление от результатов исследования FLAURA?
– Осимертиниб продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) первого поколения как в отношении выживаемости без прогрессирования и длительности ответа, так и в отношении общей выживаемости. Это первое рандомизированное исследование ИТК EGFR, в котором удалось добиться достоверного увеличения общей выживаемости, ни один из препаратов ИТК прошлых поколений не смог показать таких результатов.
– Считаете ли Вы различия в общей выживаемости между группами статистически значимыми, учитывая цифры относительного риска смерти (HR) 0,8 и различия P=0,046?
– Важно помнить, что первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования – параметр, который позволяет оценить прямой эффект терапии, в то время как на общую выживаемость влияет не только выбор первой линии терапии, но и все последующие события и стратегия ведения пациента после прогрессирования.
В отношении выживаемости без прогрессирования было продемонстрировано впечатляющее увеличение медианы в группе осимертиниба по сравнению с ИТК первого поколения, кривые выживаемости без прогрессирования начинают расходиться уже при первой оценке эффективности терапии.
Полученные результаты по общей выживаемости демонстрируют, что преимущество по выживаемости без прогрессирования транслируется в увеличение общей выживаемости, несмотря на то, что дизайн исследования предполагал кросс-овер (перекрест) и большое количество пациентов из контрольной группы получили осимертиниб после прогрессирования на ИТК первого поколения. Статистическая мощность исследования закладывалась в первую очередь для оценки именно выживаемости без прогрессирования, однако различия общей выживаемости также достигли статистической значимости, поскольку дизайном исследования значение р для подтверждения статистической значимости при финальном анализе общей выживаемости было определено равным 0,0495.
Медиана общей выживаемости в группе осимертиниба превысила 3 года, а разница между группами составила 6,8 мес. Согласно мнению рабочей группы экспертов Американского общества клинической онкологии (ASCO), клинически значимым улучшением может считаться относительное увеличение медианы общей выживаемости на 20% и более и/или относительный риск (HR) ≤0,8 (что соответствует приросту медианы на 2,5-6 месяцев). Таким образом, можно заключить, что осимертиниб продемонстрировал не только статистически, но и клинически значимое увеличение общей выживаемости.
– Как можно объяснить отсутствие различий по общей выживаемости у больных азиатской расы? А у больных с мутацией L858R?
– Как и при оценке выживаемости без прогрессирования, для общей выживаемости во всех подгруппах пациентов HR составил
Что значит мутация l858r в гене egfr
EGFR, мутация EGFR, делеция в 19 экзоне гена EGFR, L858R, немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы EGFR.
Синонимы английские
EGFR, EGFR mutation, exon 19 deletion in the EGFR gene, L858R, non-small cell lung cancer, EGFR inhibitors.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.
Общая информация об исследовании
Мутации в экзонах 18-21 гена EGFR, кодирующего внутренний тирозинкиназный домен рецептора EGFR, обладают способностью активировать данный домен без связывания лиганда. Мутации EGFR наиболее распространены у никогда не куривших женщин. Мутации EGFR отмечаются в 10-15 % аденокарцином в европейской популяции (все случаи, независимо от курения), в 50 % случаев аденокарцином в европейской популяции (у никогда не куривших пациентов), в 40-60 % аденокарцином в азиатской популяции.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Мутаций в 18-21-м экзонах гена EGFR не обнаружено.
Обнаружена патогенная мутация L858R/делеция в 19-м экзоне в гене EGFR, ассоциированная с эффективностью применения ингибиторов EGFR при немелкоклеточном раке легкого.
Обнаружена патогенная мутация (инсерции в 19-м экзоне, L861Q, G719X) в гене EGFR, ассоциированная с эффективностью применения ингибиторов EGFR при немелкоклеточном раке легкого.
Обнаружена патогенная мутация T790Mв гене EGFR, ассоциированная с эффективностью применения ингибитора EGFR осимертиниба при немелкоклеточном раке легкого.
Обнаружена инсерция в 20-м экзоне гена EGFR, ассоциированная с резистентностью к ингибиторам EGFR при немелкоклеточном раке легкого.
Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.
Что значит мутация l858r в гене egfr
Определение мутации гена EGFR в тканях опухолей – молекулярно-генетическое исследование биоптата опухолевой ткани, позволяющее выявить наличие определенных мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста, играющих роль в злокачественной трансформации.
EGFR Mutation Testing, Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Analysis, HER-1, erbB-1.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Образец ткани (в парафиновом блоке).
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Современные успехи в лечении онкологических заболеваний во многом связаны с обнаружением молекулярных механизмов возникновения и развития злокачественных новообразований, отличающих их от клеток нормальных тканей, и появлением лекарственных препаратов, способных воздействовать на них. Такие лекарства называются таргетными, то есть действующими на определенную «цель» в опухолевой клетке. Они обладают хорошим профилем безопасности, так как, в отличие от стандартной химиотерапии, практически не действуют на нормальные ткани и характеризуются большей эффективностью. Однако назначение таргетных препаратов возможно лишь при обнаружении в опухолевых клетках специфической мишени для их действия.
Материалом для исследования служит ДНК опухолевых клеток. Она может быть выделена из биоптата опухоли, находящегося в парафиновом блоке. Если же на исследование предоставлен образец опухоли в емкости с фиксирующим раствором, из него изготавливаются парафиновые блоки для возможности длительного хранения и использования в последующем для других диагностических тестов.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Отрицательный результат – мутации не обнаружены.
Что может влиять на результат?
Нарушение техники фиксации биопсийного материала, которое может привести к деградации генетического материала и невозможности тестирования.
Цитологическое исследование материала, полученного при оперативном вмешательстве
Цитологическое исследование материала, полученного при эндоскопии (бронхоскопия)
Гистологическое исследование биопсийного материала
Гистологическое исследование биоптата лимфатического узла (1 узел) с использованием рутинных методик окраски
Определение мутации гена BRAF в тканях опухолей
Определение перестройки гена ALK при раке легкого методом ИГХ
Кто назначает исследование?
Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Pages 1500-1501.
The Basic science of Oncology. Fifth edition. Ian F. Tannock, Robert G. Bristow, Richard P. Hill, Lea Harrington. McGrow-Hill Education, 2013. Pages 173-179.
Программа RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в российской федерации». Практическое руководство для врачей. www.cancergenome.ru
Доклад «Современные возможности таргетной терапии НМРЛ», Имянитов Е. Н. Вестник московского онкологического общества, №11 (602), 2013. С. 3-6.
Что значит мутация l858r в гене egfr
Рак легкого на сегодняшний день занимает первое место по смертности от злокачественных новообразований в мире. Для этого заболевания характерны нарушения на генетическом уровне, влияющие на клеточный цикл. Многочисленные исследования выявили высокую активность гена EGFR, а также каскада, который запускается при активации этого гена.
Всем больным немелкоклеточным раком легкого перед назначением Гефитиниба или Эрлотиниба необходим анализ опухоли на наличие мутаций EGFR, так как эти препараты будут вряд ли эффективнымв у пациентов без мутаций EGFR.
Наша лаборатория предлагает очень чувствительные методы тестирования мутаций EGFR с использованием сертифицированных методов.
Мутации гена EGFR, определяющие чувствительность опухоли к таргетной терапии
Наименование | Мутация | Экзон | Нуклеотидная замена | Cosmic ID |
---|---|---|---|---|
Ex18-mutant-1 | G719A | 18 | 2156G>C | 6237 |